Mars 1998 - n°26

Les excipients et l'utilisation de leurs propriétés physico-chimiques pour la formulation des médicaments

Les excipients, nommés également "véhicules" ou "adjuvants", sont des substances inactives par elles-mêmes, mais qui facilitent l'administration et la conservation du principe médicamenteux.
Une des qualités principales recherchées pour un excipient est son inertie; en effet, il doit être dans la mesure du possible, inerte vis-à-vis des principes actifs, des matériaux de conditionnement et de l'organisme.
Néanmoins, il est primordial de noter qu'un tel adjuvant peut modifier de façon importante l'activité d'un principe actif ; d'où, très souvent, la nécessité de refaire des essais cliniques après un changement d'excipient.

Les grandes familles d'excipients:
 - Les excipients liquides: eau, alcool éthylique, propylène-glycol, glycérine.
- Les glycérines: huiles végétales, etc.
- Les cires: cire blanche, lanoléine, cire de carnauba, etc.
- Les hydrocarbures et silicones: huiles de vaseline, paraffine, huiles de silicones, etc.
- Les sucres, dérivés des sucres et macromolécules hydrophiles: saccharose, lactose, sorbitol, amidons, gommes (arabique, adragante...), alginates, cellulose et dérivés (méthylcellulose), protéines (gélatines...), produits de synthèse (polyvidone, P.E.G.), etc.
- Les produits minéraux: silice, talc, silicates divers (kaolin, bentonites...), oxyde de titane, etc.
- Les surfactifs: surfactifs ioniques (anioniques et cationiques) et surfactifs non ioniques, etc.

Le galéniste expérimenté a une bonne connaissance des caractéristiques physico-chimiques des excipients, d'où une certaine maîtrise dans l'art de "formuler".

Parmi les applications connues, soulignons celles d'un certain nombre d'excipients:

1- Les excipients liquides
- L'eau :
 L'eau est l'excipient le plus utilisé dans la pharmacie.
Dans de nombreuses monographies, la Pharmacopée indique l'emploi de l'eau sans qualificatif, ce qui signifie qu'il est alors possible d'utiliser soit l'eau purifiée, soit l'eau distillée. Pour des préparations injectables, en revanche, l'emploi de "l'eau pour préparations injectables" est obligatoire (l'eau distillée devant être utilisée dans les trois heures qui suivent sa préparation et devant être conservée dans les conditions qui ne permettent pas le développement des micro-organismes: t> 60°C).
 - Les autres excipients liquides:
Les liquides utilisés comme excipients sont très nombreux; nous citerons pour exemple:
 - L'alcool éthylique :
Dans la Pharmacopée, figurent l'alcool officinal qui est l'alcool éthylique à 95° et l'alcool absolu. Ils sont utilisés comme solvants, seuls ou associés à d'autres solvants miscibles, pour la préparation de solutés destinés à l'usage externe ou interne.
Dans les solutés pour usage externe, l'alcool ajoute à ses qualités de solvant ses propriétés personnelles d'antiseptique. Dans les préparations pour usage interne, il favorise la conservation, en empêchant le développement des micro-organismes.
 - Le propylène-glycol :
Liquide hygroscopique, miscible à l'eau, l'alcool et le chloroforme, soluble dans l'éther, il dissout un grand nombre d'essences, mais pas les huiles. Il est employé comme solvant, notamment dans le cas de principes actifs insolubles dans l'eau ou instables en solution aqueuse. Il est utilisable par voie parentérale. Notons que le propylène-glycol est également utilisé comme adjuvant dans le domaine des pommades.
 - La glycérine officinale:
Son pouvoir solvant très étendu tient à la fois de celui de l'eau et de celui de l'alcool ; la glycérine dissout notamment les acides minéraux, certains acides organiques, un grand nombre de sels, les sucres, certaines matières colorantes, certains alcaloïdes...
Par ailleurs dotée d"une hydrophilie très importante, la glycérine abandonnée à l'air humide peut absorber jusqu'au quart de son volume d'eau. Cette propriété est utilisée pour éviter la dessication de certaines formes galéniques.
La glycérine est ainsi utilisée notamment comme solvant dans les préparations pour usage externe ou pour usage interne, comme agent de conservation ou encore, dans la composition des enveloppes des capsules molles et dans celles de certaines pommades ou suppositoires pour éviter leur dessication.

2- Les cires
Ce mot désigne d'une façon générale les produits naturels constitués par des esters d'acides gras et d'alcools supérieurs. A côté des cires animales (cire blanche, cire de cachalot et lanoléine), on utilise aussi des cires végétales, des cires fossiles et également des cires synthétiques.
- La cire de cachalot, la lanoléine et la cire blanche sont principalement utilisées dans les pommades pour augmenter leur consistance.
- La cire de carnauba, obtenue à partir des feuilles d'un palmier, est en outre employée pour le lustrage des comprimés dragifiés.

3- Les hydrocarbures et silicones
- Les huiles de vaseline (fluide et épaisse), vaseline et paraffine sont obtenues par traitement approprié de certaines fractions d'un pétrole brut convenable et présente un intérêt commun: leur inertie chimique et donc leur grande stabilité.
Ils sont très utilisés comme excipients pour pommades. La vaseline a une consistance qui permet de l'employer seule. Les autres servent à ajuster celle des préparations trop fluides ou trop fermes. Les huiles sont de plus utilisables comme véhicule huileux. Par voie orale, elles ont des propriétés laxatives.
 - Les silicones sont des composés organiques de silicium, constitués de chaînes où alternent des atomes de silicium et d'oxygène, et portant des radicaux organiques (méthyle, éthyle, phényle....) liés aux atomes de silicium. On distingue: les huiles de silicones, les "graisses" de silicones, les "résines de silicones, les "caoutchoucs" de silicones. Ces différents types de silicones possèdent tous les propriétés suivantes: hydrophobie très marquée, stabilité à des températures relativement élevées (300°), grande inertie (incolore, inodore, les silicones sont insensibles aux agents chimiques; ils ne sont pas toxiques et sont dépourvus d'activité physiologique). De plus, les silicones ont la propriété de se fixer sur de nombreux types de surfaces qu'ils rendent hydrofuges et ils s'opposent à la formation de mousses.
Les silicones sont donc utilisés en Pharmacie comme excipients pour diverses pommades protectrices hydrophobes et comme matériaux de conditionnement.

4- Sucres, dérivés des sucres et macromolécules hydrophiles
- Le saccharose ou sucre blanc officinal : le sucre blanc est très utilisé dans de nombreuses formes galéniques comme diluant (malgré son inconvénient d'être hygroscopique) et comme édulcorant dans diverses formes solides et liquides destinées à la voie orale.
- Le lactose ou sucre de lait: il est soluble dans l'eau, pratiquement insoluble dans l'alcool et possède un pouvoir réducteur. Le lactose est surtout employé comme diluant; il présente sur le saccharose l'avantage de ne pas être hygroscopique. On l'utilise, par exemple, dans la préparation des comprimés et des granules, pour ajuster le titre de certains extraits végétaux, dans la préparation de poudres antibiotiques destinées à êre appliquées sur les plaies (le lactose se dissout dans les liquides de la plaie, permettant la diffusion rapide de l'antibiotique).
 - Le glucose liquide, encore appelé, "sirop de glucose" ou "glucose cristal" est une solution aqueuse, purifiée et concentrée, obtenue par hydrolyse ménagée de l'amidon alimentaire. C'est un mélange de D-glucose, de maltose et de glucosane.
Liquide très épais, filant à l'étirage, pratiquement incolore et de saveur très faiblement sucrée, il entre dans la composition des pâtes officinales auxquelles il permet de rester molles.
 - Le lévulose ou D-fructose ou sucre de fruit se présente en poudre cristalline blanche de saveur très sucrée, très soluble dans l'eau, soluble dans l'alcool et insoluble dans le chloroforme et l'éther.
Le sorbitol est surtout utilisé en solution comme édulcorant. Il peut remplacer le saccharose chez les diabétiques, mais il a l'inconvénient d'être légérement laxatif.
Il entre dans la composition de différentes préparations galéniques, en particulier comme le "glucose liquide", dans les pâtes officinales, pour les maintenir molles plus longtemps. Il peut entrer pour la même raison dans la composition des enveloppes de capsules molles.
 - Les amidons : à la Pharmacopée, sont inscrits l'amidon de blé, l'amidon de maïs, et l'amidon ou fécule de pomme de terre. Ce sont des poudres blanches très fines, insipides et inodores. Insolubles dans l'eau à froid, elles gonflent dans l'eau au-dessus de 80° sans se dissoudre totalement, pour donner une sorte de gelée: l'empois d'amidon.
Comme excipients, on les utilise sous forme de poudre -pour diluer les principes actifs; dans la fabrication des comprimés, comme diluant, lubrifiant et délitant; dans la composition des enveloppes de cachets- et sous forme d'empois comme excipients pour pommades et comme liant dans la fabrication des comprimés.
 - Les gommes et polyosides divers : Les gommes sont des exsudats de plantes se solidifiant par dessication. Leur emploi comme excipient tient de leur propriété à donner avec l'eau des gels, des solutions ou des dispersions colloïdales plus ou moins visqueuses. Trois gommes figurent à la Pharmacopée: la gomme arabique, la gomme adragante, la gomme de Sterculia (ou gomme Karaya). Leur viscosité est différente, mais leur emploi sensiblement identique, notamment en tant qu'épaississant dans diverses préparations.
A ces trois gommes officinales, viennent s'ajouter toute une série de polyosides très couramment utilisés, pour les mêmes raisons. Notons entre autres: la gomme Guar ou "Guaranates", les pectines, les alginates, les carraghénates, la gélose ou Agar-Agat...
 - La cellulose et ses dérivés
La cellulose est, comme les amidons, un glucosane d'origine végétale. Comme excipient, on utilise surtout des poudres de cellulose, souvent désignées commercialement sous le terme de " cellulose microcristalline". C'est une poudre blanche, insoluble dans l'eau, mais qui s'y disperse en donnant un gel stable. Elle est utilisée dans la fabrication des comprimés comme liant, adjuvant de lubrification et délitant; les celluloses microcristallines provoquent l'éclatement des comprimés en gonflant au contact de l'eau, ceci d'autant mieux que leur structure fibreuse facilite la pénétration de l'eau à l'intérieur du comprimé. La poudre de cellulose est également employée comme dispersant et stabilisant dans les émulsions et les suspensions ainsi que comme absorbant.
Parmi les dérivés de la cellulose, citons notamment l'acétophtalate de cellulose; il s'agit d'une poudre blanche, granuleuse, d'odeur nulle ou faiblement acétique. Son intérêt principal est d'être insoluble en milieu acide, donc insoluble dans l'estomac, et soluble en milieu alcalin, donc dans l'intestin.
C'est le produit le plus utilisé pour faire des enrobages gastrorésistants et entérosolubles, c'est-à-dire chaque fois que l'on veut que le délitement du comprimé ne se fasse qu'au niveau de l'intestin.
Pour l'enrobage des comprimés, l'acétophtalate de cellulose est appliquée en couches minces sous forme de solutions dans un solvant volatil. Par évaporation, le solvant laisse une pellicule continue d'acétophtalate de cellulose.
 - Les produits de synthèse
- La polyvidone ou polyvinyl-pyrrolidone (P.V.D.) est un produit résultant de la polymérisation de la N-vinyl-pyrrolidone. C'est une poudre blanche ou à légers reflets jaune-vert, inodore, sans saveur, légèrement hygroscopique, soluble dans l'eau et dans l'alcool.
La polyvidone-excipient est essentiellement utilisée dans la fabrication des comprimés, comme liant, sous la formes de solutions aqueuses ou alcooliques.
- Les polyoxyéthylène-glycols (P.E.G.) sont des polymères de condensation de l'oxyde d'éthylène et d'eau. Les P.E.G. de poids moléculaire inférieur à 600sont des liquides dont la viscosité croît avec le poids moléculaire tandis que les P.E.G. de poids moléculaire supérieur à10000 sont des solides dont la dureté croît avec le degré de polymérisation. Les P.E.G. sont utilisés comme excipients pour pommades soit seuls, soit dans des émulsions pour ajuster la consistance de la phase aqueuse; ils permettent d'avoir toute la gamme des consistances désirables. Ils sont en outre employés comme excipients pour suppositoires (P.E.G. solides 4000et 6000), comme solvants (P.E.G. liquides 200, 300 et 400) et quelques fois même comme solvants pour préparations injectables. Dans la fabrication des comprimés, les P.E.G. 4000 et 6000sont utilisés comme lubrifiants et comme liants; ils ont l'avantage d'être solubles en phase aqueuse, d'où leur intérêt pour les comprimés à dissoudre dans l'eau.

5 - Les produits minéraux
Des produits minéraux très divers peuvent entrer dans la composition des médicaments pour remplir des rôles particulièrement variés: diluants, ajustement du pH ou de l'isotonie, etc.
Citons notamment :
La silice:
Les différentes formes de silice actuellement utilisées comme excipients sont pour la plupart des silices dites colloïdales auxquelles on donne encore le nom de gels de silice. De nombreuses formes commerciales existent, diffèrant plus ou moins entre elles par leurs propriétés physiques, mais leur intérêt principal réside toujours dans leur pouvoir absorbant très élevé.
Les silices colloïdales sont utilisées en pharmacie, notamment dans le domaine des poudres dermatologiques pour permettre l'introduction d'une certaine quantité de solution aqueuse et dans celui des comprimés comme désintégrant ou comme lubrifiant. Elles sont également employées dans la formulation de suppositoires pour augmenter la viscosité de certaines masses, dans les émulsions et suspensions comme agents stabilisants, dans les pommades pour leur propriété de donner des gels de consistance molle, non seulement avec de l'eau mais aussi avec des alcools, des huiles ou des essences...
 Le talc :
Le talc, quant à lui, est un silicate de magnésium hydraté naturel, contenant une faible proportion de silicate d'aluminium accompagné de traces de fer. C'est une poudre blanche, onctueuse au toucher, insoluble dans l'eau et inattaquable par les acides. Sa propriété la plus intéressante est son excellent pouvoir lubrifiant dû à sa structure lamellaire.
Le talc est utilisé principalement dans la préparation des poudres pour usage externe pour son onctuosité au toucher et des comprimés pour son pouvoir lubrifiant.
 L'oxyde de titane :
L'oxyde de titane, TiO2, se présente comme une poudre blanche impalpable, sans odeur, sans saveur, insoluble dans l'eau et les acides dilués. Il est principalement utilisé comme opacifiant dans la fabrication des enveloppes des capsules. Il entre aussi dans la composition des pommades.

6- Les surfactifs
Les surfactifs, encore appelés agents tensio-actifs, sont caractérisés par leur caractère amphiphile; ils possèdent en effet dans leur structure moléculaire une partie hydrophile et l'autre hydrophobe.
En présence de deux phases liquides non miscibles, l'une aqueuse, l'autre huileuse, ils viennent donc se placer à l'interface où ils s'orientent de telle sorte que la partie hydrophile se trouve dans l'eau et la partie hydrophobe dans l'huile.
En pharmacie galénique, ils sont employés notamment comme émulsionnants, agents de suspension, solubilisants, mouillants, anti-moussants ou détergents.

Matière première essentielle, aux côtés des principes actifs, dans la formulation des médicaments, les excipients sont nombreux et leur choix a d'autant plus d'importance qu'il conditionne l'efficacité et la bonne conservation du médicament.

"L'art de formuler", appliqué notamment à la sélection de ces adjuvants, constitue ainsi l'un des points primordiaux de la pharmacie galénique, visant à " trouver pour chaque substance active la présentation médicamenteuse la mieux adaptée au traitement d'une maladie déterminée"

par Vincent LIMOUSIN
Association INTERCHIMIE 99 (association Loi 1901)