Juin 1998 - n°29

SyStemix: la cellule au coeur des thérapies du futur...

La France a été choisie pour l'implantation européenne de SyStemix car elle est l'un des pays européens où l'on pratique le plus de greffes de cellules-souches hématopoïétiques (CSH), en particulier au Centre Léon BERARD à LYON qui est l'un des plus importants centres français pratiquant l'autogreffe de CSH.

SyStemix International dispose en France de 1000 m² de bâtiments dont 600 de salles blanches, et emploie actuellement 19 personnes.

Une activité très spécifique

Pour atteindre ses objectifs scientifiques, la société a successivement :

- D'une part identifié un marqueur cellulaire très précoce de la CSH, le Thy-1.

Cet antigène caractérise une population cellulaire de la moelle très rare (1/2000 cellules) autorenouvelable et pluripotente : la moelle osseuse est en effet le lieu où sont produites les cellules sanguines, globules rouges, globules blancs et plaquettes sanguines par différenciation progressive de cellules-souches, passant par plusieurs étapes de maturation identifiables par des différences morphologiques et immunologiques. La CSH constitue la cellule d'origine et peut donner naissance à toutes ces lignées. Elle se caractérise par la présence des marqueurs CD34 et Thy-1, qui disparaissent ultérieurement au cours de la différenciation cellulaire, et a jusqu'à présent été rarement mis en évidence sur des cellules tumorales.

En parallèle, la société a synthétisé des anticorps monoclonaux spécifiques de ces marqueurs, conjugués à des fluorochromes excitables par lasers : une fois couplés à l'antigène correspondant porté par la cellule, ils permettront de l'isoler ou de la contrôler.

- D'autre part développé l'instrumentation permettant de trier ces cellules.

L'appareil mis au point est un cytomètre en flux dont les performances ont été améliorées pour pouvoir travailler à grande vitesse, et en conditions aseptiques.

Il est composé d'une tubulure par laquelle est injectée la suspension cellulaire, traversant le faisceau de deux lasers, et dont l'extrémité vibre à une fréquence de 60000Hz : le jet liquide est alors fragmenté en gouttes contenant les cellules. Lorsque ces dernières, injectées à une vitesse de 15 à 20000/s, donc à raison d'environ une cellule toutes les trois gouttes, passent au travers des faisceaux lasers, les anticorps fluorescents liés aux antigènes cellulaires CD34 et Thy-1 gênèrent une impulsion électronique traitée par informatique : une charge électrique est alors déposée sur la goutte correspondante, qui est déviée entre deux électrodes vers un tube de récolte.

Pourquoi trier les cellules?

Pour permettre des greffes cellulaires à l'aide d'une suspension de cellules très précoces permettant de redonner naissance à toutes les lignées sanguines, dépourvues de cellules tumorales.

Ces greffes sont utilisées, au cours du traitement de certains cancers, afin de reconstituer le tissu médullaire des patients, largement détruit par les cycles de chimio-ou radiothérapie. Il est donc nécessaire de reconstituer le potentiel hématopoïétique du patient en pratiquant une greffe de cellules médullaires.

Cette greffe peut être autologue (le patient reçoit ses propres cellules) ou allogénique (le patient reçoit les cellules d'un donneur compatible). Elle peut être pratiquée à partir d'un prélèvement de moelle osseuse ou par prélèvement des cellules médullaires une fois mises en circulation dans le sang périphérique.

L'activité de SyStemix se situe actuellement dans le premier cas et commence par le prélèvement chez le patient des cellules-souches de la moelle, mobilisées dans le sang : pour cela, le patient reçoit une injection de facteurs de croissance des cellules médullaires quelques jours avant son traitement. Les cellules-souches sont alors prélevées par cytaphérèse.

Les cellules prélevées, composées des cellules-souches ainsi que des autres cellules sanguines matures, sont marquées à l'aide des anticorps fluorescents et triées sur le cytomètre appelé High Speed Fluorescent Activated Cell Sorter, fonctionnant en salle blanche sous isolateur. Les cellules portant les deux antigènes CD34 et Thy-1 sont récupérées et congelées dans l'azote liquide.

Après décongélation, les cellules sont réinjectées au patient après qu'il ait reçu son traitement anti-cancéreux : elles vont se localiser dans la moelle osseuse et vont reprendre leur fonction hématopoïétique.

26 patients ont été greffés en France à l'aide de ces techniques et les résultats sont prometteurs, plus du double l'ont été aux Etats-Unis.

Au delà de la greffe de cellules non modifiées, d'autres développements sont en cours au sein de Novartis, consistant à modifier le génome des cellules triées afin de leur donner des propriétés nouvelles : c'est le domaine de la Thérapie génique. SyStemix Etats-Unis est déjà engagé dans cette voie, par exemple pour un essai en cours sur le SIDA : il consiste à doter les cellules-souches prélevées chez des patients séropositifs VIH d'un gène de résistance au virus, puis à les réinjecter, afin qu'elles puissent donner naissance à une descendance résistante au VIH.

La structure lyonnaise comprend un service de production chargé de la réception, du tri, de la congélation des cellules, un service de contrôle et une structure de suivi des essais cliniques en relation permanente avec les médecins. Tous les collaborateurs sont hautement formés. L'activité est effectuée selon les règles des BPF.

Historique

1988 : Fondation de SyStemix Inc. à PALO-ALTO en Californie par des chercheurs de STANFORD

1992 : Acquisition par SANDOZ de 60% des parts

Fondation du site européen à LYON, SyStemix International

1995 : Début des essais cliniques aux Etats-Unis

1996 : Début des essais cliniques en France

1997 : Acquisition par NOVARTIS (fusion de SANDOZ et de CIBA-GEIGY) de 100% de SyStemix Inc.

B. Bouillard