Mai 2005 - n°99
Unibioscreen : screening, découverte et caractérisation de molécules anti-cancéreuses (Belgique)
Unibioscreen est une spin-off de l’ULB (Université Libre
de Bruxelles) créée en 1999 par le Dr. Robert Kiss, le Dr.Yvan
de Launoit et le Dr. Francis Darro. Le Laboratoire universitaire dont est
issue Unibioscreen proposait depuis la fin des années 80 des services
de recherche en oncologie pré-clinique aux sociétés pharmaceutiques.
Cette activité de service, plus précisément de caractérisation
pharmacologique – évaluation de l’activité et des
mécanismes d’action – de molécules anti-cancéreuses
fut entièrement transférée à la nouvelle société
créée. Robert Kiss occupe depuis lors la fonction de CSO/CEO
tandis que Francis Darro occupe la fonction de COO/CFO.
A la création de la société, une nouvelle activité
s’ajoute à l’activité de services, à savoir
une activité de recherche de nouvelles molécules anti-cancéreuses
afin de constituer un portefeuille propre de molécules anticancéreuses.
En 1999 et 2001, des investisseurs privés ont investi dans la société
un total de 3 millions d'euros. En Juillet 2002, un groupe d’investisseurs
institutionnels - ING, SGAM, E-Capital, SRIB, Technowal, Crédit Mutuel
du Nord - ont investi 11 Millions d'euros supplémentaires dans la société.
Deux domaines d'activité
Unibioscreen est spécialisée en oncologie et exploite son expertise
dans deux domaines d’activité : d’une part en offrant des
services de " screening " (CRO) et d’autre part en développant
un portefeuille propre de nouvelles molécules anti-cancéreuses.
Dans le cadre de son activité de prestations de services, on citera
les points forts suivants :
1. La qualité, la variété et l’originalité
des modèles développés par Unibioscreen.
Ceux-ci comprennent entre autres :
- des tests in vitro "standards" (cytotoxicité, analyse du
cycle cellulaire, apoptose) mais aussi des tests in vitro originaux permettant
la quantification de la motilité cellulaire et la quantification de
l’angiogenèse,
- des modèles murins (in vivo) syngéniques, validés par
histologie. On notera les bases de données propriétaires de
Unibioscreen reprenant les résultats obtenus sur différents
modèles syngéniques et ce, pour de nombreuses molécules
utilisées en clinique. Ces bases de données permettent le positionnement
de molécules expérimentales par rapportà ces molécules
de références.
- des modèles de xénogreffes sous-cutanés et/ou orthotopiques
dans des souris athymiques. Certains de ces modèles, validés
par études histologiques, métastasient.
Dans la plupart des modèles de xénogreffes, les molécules
de référence utilisées en clinique ont été
testées ce qui permetégalement le positionnement des molécules
expérimentales par rapport à ces molécules de références.
2. Une expérience et un know-how industriel unique,
à savoir plus de 60 ans d’expérience professionnelle dans
l’industrie pharmaceutique cumulés par les trois principaux directeurs
pharmacologues de Unibioscreen.
En tant que société indépendante, Unibioscreen compte
aujourd’hui près de 6 ans d’expérience auprès
de dizaines de clients (des géants pharmaceutiques aux petites biotechs)
dans plus de 10 pays, dont en France: Ipsen-Beaufour, Lafon, Pierre Fabre,
Sanofi-Synthelabo et Servier. Unibioscreen a co-publié les résultats
de ses recherches avec certaines de ces entreprises.
Une recherche pointue
Dans le cadre de son activité de recherche propre, Unibioscreen se
distingue notamment d’une part par son sourcing - la Nature - et d’autre
part par un axe de recherche original à savoir la recherche de molécules
anti-migratoires.
Unibioscreen entend développer des molécules anti-migratoires
afin de prévenir l’apparition de métastases. Ce sont elles,
plutôt que les tumeurs primaires, qui en définitive tuent réellement
la grande majorité des patients. Empêcher ou limiter la migration
de cellules cancéreuses permet non seulement et très logiquement
de limiter la dispersion des cellules cancéreuses mais de rétablir
également la sensibilité des cellules " migrantes"
à la chimiothérapie classique. Dans cet axe de recherche, Unibioscreen
possède un avantage compétitif majeur à savoir une technologie
unique développée en interne permettant de quantifier la migration
cellulaire in vitro. Cet outil – basé sur la vidéo microscopie
assistée par ordinateur – permet d’étudier plusieurs
centaines de cellules à la fois, sans marquage et permet de quantifier
simultanément la prolifération.
Les modèles metastatiques murins développés par Unibioscreen,
qui miment de manière relativement proche la réalité
clinique, permettent à la société de confirmer l’activité
in vivo d’une molécule anti-migratoire / anti métastatique.
Cette stratégie de recherche d’anti-migratoires /anti-métastatiques
se justifie également pleinement en termes économiques puisqu’il
n’existe aucune molécule de ce type sur le marché immense
des anti-cancéreux ($ 64 Milliards en 2010). Le nombre de projets de
recherche concurrents en antimétastatiques est relativement limité.
Comme mentionné ci-dessus, une autre caractéristique de la R&D
propre de Unibioscreen est de se concentrer sur des molécules d’origine
naturelle. Celles-ci offrent en général l’avantage d’une
activité pharmacologique plus importante, d’une plus grande diversité
chimique et de meilleures propriétés physico-chimiques que les
molécules synthétisées de novo. Ceci s’explique
en partie par le fait que les molécules d’origine naturelle ont
été sélectionnées au cours de l’évolution
pour leur activité biologique. On notera que la moitié des produits
utilisés actuellement en chimiothérapies sont d’origine
naturelle. Les ventes du Taxol – un des anti-cancéreux les plus
importants et provenant d’un arbre, l’if- ont atteint en 2001,
$ 1.6 milliards.
Très schématiquement, le processus de découverte de nouvelles
molécules anti-cancéreuses chez Unibioscreen peut se résumer
de la manière suivante :
- Sélection de plantes ou d’organismes marins (éponges)
à tester selon des critères ethno pharmacologiques ou d’activité
biologique connues.
- Extractions chimiques (éthanolique, méthanolique, di-chlorométhane…)
des plantes ou d’organismes marins.
- Test visant à mesurer la cytotoxicité d’un d’extrait
:
Si l’extrait est cytotoxique, il est fractionné et les fractions
sont à nouveau testées. La fraction qui a conservé l’activité
est à nouveau fractionnée. Ce processus est réalisé
jusqu’à l’obtention du produit pur présentant l’activité
biologique (bio guidage). Ce produit (une molécule naturelle pure)
constituera le squelette de base d’une nouvelle famille de cytotoxiques
obtenus par modulation chimique.
Si l’extrait n’est pas cytotoxique, Unibioscreen quantifie son
pouvoir antimigratoire sur un ensemble de lignées cellulaires cancéreuses
in vitro. Si l’extrait s’avère anti-migratoire : l’extrait
est fractionné et les fractions sont testées jusqu’à
obtention du produit pur responsable de l’activité. Le produit
pur (naturel) sera le squelette d base d’une nouvelle famille de molécules
anti-migratoires obtenues par modulation chimique.
Si l’extrait n’est ni cytotoxique ni anti-migratoire, l’étude
de l’extrait est abandonnée.
Une molécule active qu’elle soit cytotoxique ou anti-migratoire
est modifiée chimiquement afin d’améliorer l’activité
ou/et de diminuer les effets secondaires non désirés de la molécule.
C’est généralement à cette étape que Unibioscreen
dépose ses brevets sur les molécules découvertes.
Des modèles murins syngéniques sont utilisés pour confirmer
l’activité des molécules in vivo. Ces modèles murins
syngéniques sont également utilisés pour sélectionner
les molécules les plus prometteuses parmi un ensemble de leads ou pour
déterminer les protocoles les plus efficaces (doses, fréquences,
voie d’administration).
Ensuite, Unibioscreen profite de son knowhow unique en modèles de xénogreffes
pour confirmer l’activité de ses molécules dans ces modèles
aussi proches que possible de la réalité clinique. Finalement,
l'entreprise détermine le(s) mécanisme(s) d’action de
la molécule.
On mentionnera qu’Unibioscreen réalise très rapidement
dans son processus de recherche des tests de toxicologie préliminaire
dans le but d’éliminer les molécules "trop"
toxiques et de limiter les échecs dans les phases ultérieures
de développement.
Depuis sa création, Unibioscreen a testé plusieurs milliers
d’extraits. Ce screening a abouti au dépôt de plusieurs
brevets sur des molécules anti-cancéreuses - cytotoxiques, anti-migratoires
ou chimioprotectrices. Début 2006, Unibioscreen devrait commencer pour
au moins une de ses molécules une phase clinique. Unibioscreen mettra
en licence ses molécules lorsqu’elles atteindront la phase II
si cela s’avère être dans son intérêt économique.
Une structure efficace et reconnue
32 personnes travaillent à Unibioscreen. En plus des deux managers,
on compte 11 chimistes, 15 pharmacologues et 4 administratifs (dont un "
business developer " et un juriste). Environ un cinquième de l’effectif
se consacre à l’activité de contrats de recherche (services)
et le restant de l'effectif se consacre à la R&D propre de Unibioscreen.
Plus de 90 % des employés sont de niveau minimum maîtrise.
Unibioscreen occupe 1300 m2 dans un incubateur situé en
région bruxelloise à proximité de l’Université
Libre de Bruxelles et de l’hôpital universitaire Erasme. Ces 1300
m2 comprennent entres autres deux laboratoires de chimie organique
d’une surface totale de 150 m2, des salles de cultures (55 m2),
une salle de " tracking cellulaire ", des locaux techniques et une
animalerie SPF. Le tout a été entièrement aménagé
par Unibioscreen. Unibioscreen dispose de tous les équipements et matériels
nécessaires
a) à la biologie cellulaire (hottes à flux
laminaires, incubateurs, Cell Coulter, appareil à lecture densitométrique,
etc..)
b) au tracking cellulaire (microscopes à contraste
de phase couplés à une caméra et logiciels permettant
l’analyse automatique d’images),
c) à la biochimie et à la biologie moléculaire
- PCR, PCR quantitative (light cycler), Agilent Bioalanalyser (ARN), Fuji
Bass 5000 (lecture d’exposition en radioactivité de plaque de
micro-puces et de Northern Blot), microscopeà fluorescence, Samba,
appareillage pour Western Blot….
d) à l’extraction, à l’isolement,
la modulation et la détermination de structures chimiques (HPLC, spectromètre
de masse, évaporateurs rotatifs, lyophilisateurs, ect…)
Unibioscreen collabore avec des laboratoires de l’Université
Libre de Bruxelles (ULB). On citera le Laboratoire de Toxicologie - qui entre
autres - apporte son précieux concours dans l’élucidation
du mécanisme d’action des molécules -, le Laboratoire
des Systèmes logiques et numériques qui permet à Unibioscreen
de garder son avance technologique en "tracking cellulaire" automatisé,
le Laboratoire de Virologie Moléculaire et le Laboratoire de Chimie
organique.
En termes de sourcing d’organismes naturels, on citera les collaborations
avec l’Université d’Amsterdam (accès privilégié
à une collection d’invertébrés marins) ou encore
les collaborations avec des Universités du Burkina Faso (Ouagadougou),
de Guinée-Conakry, de Madagascar ou du Sénégal. Ces relations
privilégiées conduisent à un approvisionnement et une
sélection optimale de plantes - entre autres selon leurs utilisations
en médecine traditionnelle.
En matière de détermination des mécanismes d’action
de ses molécules, Unibioscreen collabore notamment avec les universités
suivantes :Toulouse, Strasbourg, Rouen, Lille, Leiden (Pays-bas), Munich (Allemagne),
Lausanne and Zürich (Suisse), Szeged (Hongrie), Buenos Aires (Argentine),
Virginia (Charlottesville, E.U.) and UCLA (Los Angeles, E.U.).
Unibioscreen se rend chaque année à l’AACR (American Association
for Cancer Research) aux Etats-Unis qui réunit plus de 15.000 participants.
En avril 2005, les chercheurs d’Unibioscreen y ont présenté
3 posters. Quant aux manifestations de caractère plus commercial ou
d’affaires, on a pu rencontrer Unibioscreen, entre autres, au Carrefour
Européen des Biotechnologies, à Biosquare, à Bio Europe,
à Bio (E.U.), ou au Biotech Forum (Scandinavie).
A un horizon de trois ans, d'ici 2008, Unibioscreen entend avoir amené
plusieurs molécules en Phase II et/ou Phase I.
L’effectif de la société est appelé à croître
modérément afin de s’adjoindre des expertises complémentaires
en développement pré-clinique et clinique.
MH