Juillet 2008 - n°134
MUTABILIS, leader de la recherche sur l'anti-virulence
Spécialisée dans la découverte et le développement
de nouveaux traitements antibactériens, la société biopharmaceutique
MUTABILIS cible tout particulièrement les infections bactériennes
graves, et notamment les infections nosocomiales. Spin-off de l'INSERM, fondée
en août 2001, l'entreprise emploie aujourd'hui plus de 20 personnes
et dispose de 600 m2 de locaux au sein du parc technologique Biocitech, en
région parisienne.
Une spin-off de l'Inserm
MUTABILIS a vu le jour il y a sept ans sur la base des recherches menées
par l'équipe du professeur Xavier NASSIF (Inserm U570). Utilisant ainsi
les résultats des travaux centrés sur la technologie de mutagenèse,
l'entreprise a tout d'abord réalisé, dans une bactérie
modèle à Gram négatif, l'identification exhaustive des
gènes nécessaires à la multiplication et à la
dissémination de bactéries dans les milieux extracellulaires
lors des infections systémiques. Elle a ensuite validé et breveté
toutes ces cibles biologiques de virulence qui favorisent la croissance bactérienne
dans les milieux extracellulaires.
Grâce à sa connaissance approfondie des génomes bactériens,
des voies métaboliques et des inhibiteurs potentiels, la société
MUTABILIS entend découvrir et développer des agents anti-infectieux
innovants au mécanisme d'action original. Elle souhaite ainsi répondre
aux problèmes actuels de résistance aux antibiotiques et cibler
les infections bactériennes sévères.
Deux approches R&D et une expertise unique
dans des domaines clés
La R&D innovante de MUTABILIS sur les antibactériens est basée
sur deux approches :
=> La première consiste à développer une nouvelle
classe de molécules antibactériennes à faible poids moléculaire
qui ciblent des enzymes essentielles, spécifiques au staphylocoque
S. aureus multi-résistant (SARM).
=> La seconde approche implique un nouveau concept antibactérien
: « l'anti-virulence » ; un concept utilisé pour découvrir
de nouveaux médicaments visant de manière sélective les
bactéries pathogènes dès qu'elles se répandent
dans la circulation sanguine ou dans les milieux extracellulaires, sans empêcher
la prolifération de la flore bactérienne normale.
MUTABILIS se spécialise ainsi dans l'inhibition de mécanismes
bactériens essentiels à la virulence. Son équipe a atteint,
à ce jour, plusieurs étapes importantes de ses programmes de
développement et a développé une expertise unique dans
les domaines suivants :
* l'identification in vitro et in vivo de gènes largement
conservés dans des espèces pathogènes majeures, et essentiels
à l'établissement des infections ;
* l'identification de nouvelles entités chimiques et des programmes
de découvertes de médicaments pour développer
de nouveaux inhibiteurs de virulence à spectre antibactérien
étroit, dirigés contre des pathogènes Gram négatifs
ou Gram positifs ;
* la découverte d'antigènes qui protègent
contre des souches pathogènes afin de développer de nouveaux
vaccins.
Un portefeuille équilibré de produits
et de technologies
Forte de ses propres équipes de recherche en biologie et chimie médicinale,
MUTABILIS s'est focalisée sur la R&D de nouvelles classes thérapeutiques
d'agents anti-infectieux. La société a l'intention de réaliser
la recherche préclinique et les premières étapes du développement
clinique de ces composés jusqu'en phase II. Après avoir obtenu
la preuve clinique du concept, elle cédera ses composés/cibles
sous licence.
un candidat anti-SARM en développement
préclinique :
MUTABILIS a identifié un antibiotique qui pourrait être utilisé
pour traiter les SARM. Le candidat médicament a démontré
une très forte activité contre une large gamme de staphylocoques
et présente un bon profil d'innocuité. Il a également
donné des résultats très prometteurs in vivo dans des
modèles d'infection par SARM comparé au linezolide et à
la vancomycine. L'équipe MUTABILIS prévoit de déposer
une demande de IND avant la fin de 2008 ; elle entend ainsi terminer les essais
cliniques de phase I et céder ensuite ce programme sous licence.
une série de leads d'anti-virulence
pour les Gram positif, contre S. aureus et/ou les streptocopques :
Un deuxième programme de découverte de médicaments vise
à identifier des agents d'anti-virulence dirigés contre les
bactéries à Gram positif. MUTABILIS optimise actuellement plusieurs
séries de leads et a déjà pu démontrer in vivo
la première preuve du concept pour une molécule d'anti-virulence.
L'optimisation des composés (particulièrement contre S. aureus)
est en cours ; MUTABILIS cherchera ensuite à poursuivre ces programmes
dans le cadre de partenariats.
un nouveau vaccin contre la prévention
des infections urinaires, actuellement en cours de développement chez
Novartis:
MUTABILIS a utilisé la comparaison génomique (hybridation soustractive)
pour identifier des antigènes spécifiques et protecteurs codés
par des gènes, présents exclusivement dans les souches pathogènes.
Un candidat vaccin pour la prévention des infections urinaires a été
cédé sous licence à la société Chiron,
aujourd'hui entité du groupe Novartis.
A noter également, entre autres produits et technologies du portefeuille
MUTABILIS : une série de leads d'anti-virulence pour les Gram négatifs,
des antigènes spécifiques aux souches pathogènes d'E.
coli à des fins de criblage et d'immunisation passive, mais aussi une
chimiothèque fondée sur des critères stricts de «
drugability » et de chimie médicinale, ainsi que des demandes
de dépôt de brevets et des licences issues de l'INSERM.
Une équipe de 23 personnes et 600 m2
de laboratoires
MUTABILIS emploie aujourd'hui 23 personnes dont 5 docteurs en chimie organique,
un pharmacien et 5 docteurs en biologie (microbiologie, pharmacologie, enzymologie,
biologie moléculaire). Ses installations au cœur du parc Biocitech,
à Romainville (93), s'étendent sur 600m2 ; elles intègrent
notamment un laboratoire de microbiologie L2, deux laboratoires de chimie,
un laboratoire de biochimie enzymologie et criblage, ainsi qu'une animalerie.
Entre autres matériels : des lecteurs de fluorescence et luminescence,
un robot passeur de plaques, des chaînes LC-MS, HPLC analytique et préparative….
Précisons que la société MUTABILIS a mis en place une
plate-forme de mutagénèse du génome complet pour identifier
les facteurs de virulence in vivo et in vitro ; elle a en outre développé
une plate-forme spécifique de tests biochimiques et microbiologiques
pour cribler les molécules antibactériennes et anti-virulence,
et associe dans le cadre d'approches rationnelles la biologie structurelle,
la chimie par modélisation moléculaire et la chimie médicinale.
Leader de la recherche sur l'anti-virulence, MUTABILIS peut compter sur un
solide portefeuille de brevets et de produits, ainsi que sur une équipe
de direction expérimentée, placée depuis janvier 2008
sous la direction générale de M. Stefan FISCHER. Les programmes
de R&D conduits par MUTABILIS ont déjà généré
des séries de nouvelles entités chimiques présentant
un nouveau mécanisme d'action et une preuve de concept démontrée.
L'Entreprise entend désormais finaliser un nouveau tour de financement
avant la fin 2008.