Cisbio Bioassays : Faciliter la découverte de médicaments !

Décembre 2008 - n°138

Entreprise spécialisée dans les technologies biomédicales et leader européen de médecine nucléaire, Cisbio a fait son chemin depuis notre article de septembre 2006. Le champ d’expertise de cette société couvre également le développement de technologies performantes pour les biomarqueurs et le criblage de médicament. Ambitieuse, elle compte élargir sa couverture à l’internationale et aller toujours plus loin dans sa technologie HTRF…

Le 8 octobre 2008, Cisbio Bioassays a annoncé le transfert de sa filiale américaine, Cisbio US, dans une nouvelle structure à Bedford (Etats-Unis). Fruit de la croissance de la filiale au cours des deux dernières années, ce transfert offre une installation de plus grande capacité avec un laboratoire de recherche destiné à satisfaire la demande croissante des laboratoires américains en matière de services de marquage et d’essais à façon utilisés dans le criblage à haut débit. Cisbio occupe donc un espace de plus de 1 100 m², tout en doublant sa capacité d’accueil et de production, avec une installation dédiée à la culture cellulaire. Le matériel utilisé dans la production cellulaire concerne le marquage des protéines (fluorophore, HPLC, équipement de mesure de la détection fluorescence, incubateurs, hottes, robotique 384 puits, étiquetage).

Deux spécialistes en développement de tests ont été engagés, apportant chacun 10 ans d’expérience dans l’industrie scientifique, et venant ainsi doubler l’effectif d’origine de la filiale US. Aujourd’hui, 25 personnes oeuvrent pour le secteur US de Cisbio. L’agrandissement de l’espace permettra également à cette filiale d’accueillir ses clients sur le site pour des formations à la technologie HTRF, des enseignements et des conférences théoriques. «L’industrie de la recherche pharmaceutique est aujourd’hui en proie à une tendance indéniable : un nombre croissant de sociétés externalisent désormais leur développement d’essais, et c’est sur ce créneau que Cisbio US se positionne ! », commente Glenn Knapik, directeur général de Cisbio US.

Membre du groupe IBA

Quelle évolution depuis notre précédent article !

Cisbio a, dès le début, investi le secteur de la médecine nucléaire et a en particulier travaillé sur les produits pour la tomographie par émission de positrons (TEP). Parallèlement à cela, la société s’est orientée vers le développement de technologies in vitro de marqueurs tumoraux et de services à destination des marchés de la recherche pharmaceutique et du diagnostic.

Nous en avions parlé à l’époque… Beaucoup de choses ont changé depuis.

Alors qu’elle appartenait à la société Schering AG depuis 2000, Cisbio international avait été cédée en mai 2006 à un consortium de sociétés belges formé de Ion Beam Applications (IBA) et de l’Institut des Radioéléments (IRE). En mai 2008, IBA a acquis la totalité des parts de Cisbio et a intégré ses différentes unités. La médecine nucléaire de Cisbio fait dorénavant partie de la business unit « IBA molecular ». « Cisbio Bioassays » constitue à présent la nouvelle entité du groupe dédiée à l’activité in vitro. Le siège historique de Bagnols-sur-Cèze rassemble donc aujourd’hui les installations R&D, la production, ainsi que le marketing et les ventes liés à son activité.

Déclinaisons de la technologie de référence de Cisbio

Avec HTRF®, sa technologie propriétaire, Cisbio a été pionnier en matière de méthodes de détection par fluorescence en milieu homogène. Robuste et très précise, HTRF est destinée à la détection des interactions biomoléculaires et est largement utilisée par l'industrie pharmaceutique lors des étapes de criblage à haut débit. Grâce à l’HTRF, Cisbio propose une plate-forme technologique complète pour le criblage des RCPG et des kinases à ses clients répartis dans le monde entier.

Afin de mieux répondre aux besoins de ses clients, Cisbio propose également une gamme de services tels que le marquage à façon, le développement et l’optimisation d’essais, et la formation en technologie HTRF par ses équipes scientifiques.

L’entreprise commercialise une série de réactifs biologiques et de méthodes utilisés par des entreprises pharmaceutiques, des sociétés de biotechnologie et des laboratoires de recherche du secteur (CRO).

Cisbio a mis au point plusieurs plates-formes technologiques qui font d’HTRF la technologie de référence pour le criblage des RCPG et des kinases. En 2008, Cisbio a lancé sa technologie de deuxième génération, HTRF Terbium, basée sur la chimie Lumi4® Terbium, technologie de la société Lumiphore, acquise sous licence par le biais d’un partenariat établi depuis août 2007. Ce partenariat a permis à Cisbio d’avoir les droits exclusifs d’utilisation des molécules tout en améliorant les essais. Parmi ses produits phares :
• L’essai IP-One Tb, le premier produit du portefeuille HTRF de deuxième génération à incorporer le cryptate Lumi4-Tb pour le criblage des RCPG (il remplace l’IP-One d’origine de Cisbio). IP-One Tb est un système sans équivalent permettant de réaliser des criblages à haut débit des récepteurs de type Gq. Sa mise sur le marché est effective depuis avril 2008.
• HTRF Transcreener™ ADP, développé en collaboration avec BellBrook Labs, est un essai universel et flexible pour l’analyse des enzymes ATP dépendantes comme les kinases ou les ATPases. Cette méthode homogène et non-radioactive permet aux chercheurs de l’industrie pharmaceutique et des sociétés de biotechnologie d’analyser l’ensemble des kinases, cibles thérapeutiques majeures dans le domaine de l’oncologie. Ce principe met en évidence les événements des cellules par la phosphorylation. Ce produit est sur le marché depuis janvier 2008.
• HTRF KinEASE™ et HTRF KinEASE TK, développés en collaboration avec la société Millipore, une plateforme basée sur deux anticorps monoclonal utilisés pour le criblage des kinases Sérine/Thréonine et Tyrosine, et validée sur plus de 160 kinases.
• Kits et réactifs HTRF pour le criblage des kinases, reconnus comme étant parmi les plus performants pour le criblage des kinases.
• Des essais spécifiques prêts à l’emploi permettant une quantification précise de marqueurs biologiques tels que le cortisol, la PGE2, le cGMP, et un nombre croissant de cytokines humaines.
• Boîte à outils HTRF, l’outil idéal pour étudier une grande variété d’interactions moléculaires. Au cours de ces douze dernières années, de nombreuses études ont fait la preuve de la flexibilité de cette approche pour analyser et quantifier des mécanismes cellulaires complexes tels que l’activité des récepteurs nucléaires, la polyubiquitination, l’activité d'enzymes tels que l'héparanase, diverses protéases, ou l’oligomerisation des récepteurs.

Côté services, l’entreprise propose :
- le développement et l’optimisation d’essais en contact étroit avec ses clients. Les membres de l’équipe scientifique de Cisbio travaillent en partenariat avec leurs clients pour développer des essais HTRF innovants sur de nouvelles cibles thérapeutiques, ou pour reconfigurer des essais hétérogènes existants afin de les adapter aux contraintes du criblage à haut débit.
- Marquage à façon : dans le cadre de son programme de marquage à façon, Cisbio propose des services de marquage aux différents cryptates, et à une variété de motifs ou de fluorophores, comme l’accepteur propriétaire de Cisbio, d2, de protéines, peptides, oligonucléotides ou autres biomolécules utilisées dans les essais en cours de développement ou dans les phases de criblage HTS.
- Formation HTRF : l’équipe scientifique de Cisbio propose à ses clients une formation afin de mieux appréhender la technologie HTRF, ses applications dédiées à la découverte des médicaments et le fonctionnement des essais HTRF
Les activités de recherche et développement constituent l’élément moteur de Cisbio, qui investit régulièrement un pourcentage significatif de ses revenus dans ses projets de R&D, afin de répondre aux besoins médicaux actuels et futurs sur une échelle mondiale.

Cisbio a établi de nombreux partenariats et programmes où sa plate-forme technologique HTRF et son innovation en recherche sont utilisées. Parmi ses partenaires :
• Des instituts académiques de renom
• Des fournisseurs de lecteurs certifiés compatibles HTRF et d’équipement robotique
• Des experts en industrie pharmaceutique
• Des start-up avec une technologie performante
Dans le cadre de sa stratégie de partenariat, Cisbio collabore depuis de nombreuses années avec la Society for Biomolecular Sciences, et fournit un soutien annuel à sa conférence SBS.

Faits récents et organisation

Dans sa logique dynamique, Cisbio a inauguré son « pôle de culture cellulaire » le 19 septembre 2008. Le but de ce laboratoire dédié à la culture cellulaire est d’avoir un matériel proche de la physiologie humaine pour les essais « cell-based ». L’entreprise profite de la machinerie cellulaire pour faire des expériences au plus proche de la réalité. Ce pôle de culture cellulaire va fabriquer des lignées de cellules recombinées afin d’exprimer les récepteurs, les enzymes pour des recherches en interne, mais aussi pour de la vente de cellules aux clients demandeurs. Suivant la tendance du marché, les premières lignées de cellules devraient être disponibles dans le milieu de l’année 2009.

Côté diagnostic, le 23 septembre 2008, Cisbio Bioassays a annoncé le lancement de son nouveau kit chromogranine A ELISA baptisé « Chromoa ». Il vient en complément du produit existant CGA-RIACT et peut être utilisé par tous les laboratoires pour la détection et le suivi des tumeurs neuroendocrines.

Chromoa est un test hautement sensible, utilisant des anticorps monoclonaux permettant la mise en évidence d’une augmentation du taux de protéines sériques lorsqu’une tumeur neuroendocrine s’est développée. Les tumeurs neuroendocrines les plus fréquentes touchent la glande surrénale, le pancréas et le tractus gastro-intestinal. La chromogranine A (CgA) est un analyte de plus en plus adopté pour la détection et le suivi de ces tumeurs ainsi que dans certains cancers de la prostate, qui peuvent évoluer vers une différenciation neuroendocrine agressive.
CGA-RIACT fait depuis longtemps partie du portefeuille de marqueurs tumoraux de Cisbio.
Ses performances analytiques et cliniques ont depuis plus de 10 ans été démontrées dans de nombreuses publications scientifiques. Basé sur les mêmes anticorps monoclonaux que CGA-RIACT, Chromoa offre les mêmes performances, mais sous un format ELISA. Le nouveau kit bénéficie ainsi d’une durée de vie plus longue et offre aux techniciens des possibilités de gestion des stocks simplifiées ce qui permet un gain de temps et une amélioration des coûts.
Le développement du premier dosage de la Chromogranine A s’est effectué en collaboration avec le Centre de Neurochimie de Strasbourg et le Dr Aunis.
Chromoa est commercialisé par Cisbio et son réseau de distribution dans le monde entier. Aux Etats-Unis, le test est disponible uniquement pour un usage recherche. L’entreprise entend bien conserver son leadership sur ce kit.

Du 26 au 28 septembre 2008, Cisbio a également organisé un symposium “HTRF In Drug Discovery” à Avignon regroupant 250 personnes issues des milieux académiques, pharmaceutiques et des biotechs. Les participants ont pu débattre des applications de cette technologie sur des cibles liées à des pathologies. Beaucoup de sujets ont été évoqués et illustrés par des résultats scientifiques, et parmi eux bien sûr l’application de HTRF Transcreener™ et d’IP-One Tb dans l’industrie pharmaceutique et des biotechs. Le symposium a également consacré un bon nombre de présentations aux autres applications de la technologie, notamment pour la conversion de formats d’essai plus conventionnels tel l’ELISA, par l’HTRF. Il s’agissait d’un séminaire de haute qualité scientifique qui a généré des échanges constructifs sur l’HTRF.

A Bagnols-sur-Cèze, les locaux de Cisbio Bioassays s’étendent sur 9 300 m² dont 4 700 m² de laboratoires. Le laboratoire de culture cellulaire dispose de 400 m². Les techniques et matériels utilisés se répartissent ainsi :
- Chimie bioorganique et analytique (HPLC, spectrométrie de masse, RMN)
- Marquage et purification de biomolécules (HPLC, FPLC…)
- Détection de la fluorescence : intensité (FI), polarisation (FP), temps résolu (TRF/TR-FRET, LFT)
- Microscopie confocale, microscopie en fluorescence et en temps résolu
- Génération et production d’anticorps monoclonaux (laboratoire de culture cellulaire)
- Equipement robotique compatible avec le format de microplaque 1536 puits
- Matériels et technologies de biochimie conventionnels.

Cisbio est certifié ISO 9001 V2000 et ISO 13485 V2003, norme qui définit les exigences spécifiques aux dispositifs médicaux (notamment de Diagnostic In Vitro).

La société est également présente au Japon, avec une filiale de distribution.

En tout, 160 personnes travaillent pour Cisbio Bioassays dont 80 en HTRF.

La société est aujourd’hui dirigée par un groupe composé de managers, de scientifiques et d’ingénieurs tous dotés d’une expertise unique. Ils ont assuré à Cisbio une série de succès commerciaux et ont fait de l’entreprise un acteur incontournable du marché dans le domaine du développement d’essais biologiques. Environ 18 % des personnes travaillant chez Cisbio sont titulaires d’un doctorat et 33% sont des ingénieurs.

Forte de ses nombreux atouts, la société Cisbio Bioassays va continuer de se concentrer sur le diagnostic et le développement de nouveaux médicaments. Côté diagnostic, l’équipe travaille déjà sur un marqueur en cancérologie lié à l’inflammation, en partenariat avec le monde académique. En drug discovery, l’entreprise a une nouvelle gamme de produits en développement, notamment deux nouveaux tests cellulaires HTRF qui ont une grande importance pour l’industrie pharmaceutique, le but étant de se rapprocher de la physiopathologie humaine. Par ailleurs, le cryptate de Terbium devrait ouvrir de nouveaux horizons pour Cisbio et agrandir le catalogue de produits. L’activité de services va prendre également son essor avec le développement d’essais et le renforcement du Système de Management de la Qualité (SMQ). Le recrutement évoluera en fonction de la croissance de l’entreprise et de la sortie des futurs produits (marketing-vente et technique). En attendant, Cisbio Bioassays compte bien améliorer sa présence à l’international en direction de l’industrie pharmaceutique et des biotechs et des nouveaux marchés pour ses produits de diagnostic.…