Juin 1998 - n°29

Le Laboratoire de Vectorologie Rétrovirale et Thérapie Génique du Centre de Génétique Moléculaire et Cellulaire de l'Université Claude Bernard Lyon 1 a reçu le prix JOUAN de Thérapie Génique 1998.

Le dossier présenté par Mr François-Loïc COSSET a été retenu parmi 40 dossiers par un comité scientifique constitués de 8 membres :

- Philippe MOULLIER (Président du Comité, Hôtel Dieu, Directeur du Laboratoire de Thérapie Génique)

- Nicolas FERRY (travaille dans le laboratoire de Philippe MOULLIER)

- Ignacio ANEGON (Hôtel Dieu, travaille dans le laboratoire situé juste au dessous de celui de Philippe MOULLIER)

- Yann CHEREL (Maître de conférences, travaille à L'Ecole Vétérinaire de Nantes en histopathologie animale)

- Pierre SAI (Professeur, travaille à l'Ecole Vétérinaire de Nantes en immunoendocrinologie)

- Josiane FONTAINE PERUS (Professeur, travaille en collaboration avec L'Ecole Vétérinaire et le Laboratoire de Thérapie Génique de Philippe MOULLIER, Equipe CNRS ERS 6107, Faculté des Sciences)

- Professeur TRUCHAUD (Laboratoire d'ingénierie de Biologie Médicale, Institut de Biologie à Nantes)

La remise du prix, d'un montant de 20 000 FF, a eu lieu officiellement le lundi 23 avril 1998 à Lyon, au sein du laboratoire de M. COSSET, en présence d'une cinquantaine de personnes, dont les membres du laboratoire, et de personnalités scientifiques. La remise officielle a ensuite laissé place à un buffet convivial, qui a clôturé la cérémonie.

M. COSSET a été récompensé pour le travail de recherche suivant (résumé) :

" Certains protocoles pour les thérapies géniques vont requérir l'utilisation d'un outil de transfert de gène hautement performant, capable d'introduire le transgène, et de le faire exprimer stablement dans un nombre élevé de cellules, souvent localisées dans les organes peu accessibles à l'expérimentation. Aussi, une approche visant à inoculer directement in vivo le vecteur de transfert génétique est souhaitable pour répondre notamment au problème d'accessibilité du tissu cible.

Pour diverses raisons, les vecteurs rétroviraux actuels ne sont cependant pas aptes à réaliser un tel objectif (infectivité et stabilité faible in vivo, impossibilité d'infecter les cellules quiescentes, absence de reconnaissance spécifique des réelles cellules cibles). Notre laboratoire est activement engagé dans le développement de vecteurs rétroviraux qui puissent surmonter l'ensemble de ces divers problèmes.

En particulier, nous avons démontré dans plusieurs modèles différents la faisabilité du ciblage cellulaire du transfert de gène. Ces approches s'appuient sur la manipulation génétique des glycoprotéines d'enveloppes dans le but de leur faire reconnaître et utiliser comme récepteur viral des molécules de surface cellulaire spécifiquement exprimées sur les cellules cibles du transfert de gène. Nous avons montré qu'une telle approche est généralisable au ciblage de molécules de surface cellulaire variées. Cette approche s'appuie sur l'insertion N-terminale de ligands ou d'anticorps monobrins dans la glycoprotéine d'enveloppe des rétrovirus de la leucémie murine (MLV). Ces tentatives de modification du tropisme des vecteurs rétroviraux, par remodelage de la glycoprotéine d'enveloppe rétrovirale, aboutissent à l'idée qu'il est maintenant relativement facile de rediriger efficacement la liaison des particules virales vers de nouvelles cibles cellulaires. Cependant, cette technologie se heurte à deux écueils : l'un, prévisible, est que ces modifications dans la glycoprotéine rétrovirale affectent la fusiogénicité des virions et donc leur efficacité à poursuivre l'infection et à effectuer le transfert de gène ; l'autre, plus imprévu, est que seules certaines molécules de surface semblent aptes à pleinement jouer le rôle de récepteur d'entrée rétrovirale.

Une explication probable pour ces deux problèmes est que les stratégies de ciblage explorées jusqu'à présent visent à utiliser la molécule de surface ciblée à la fois comme récepteur de liaison et comme récepteur de fusion alors que la liaison sur les récepteurs ciblés n'est pas nécessairement capable d'activer la fusion des enveloppes chimères.

Une découverte récente de notre laboratoire met en évidence qu'il est possible de découpler les deux fonctions d'une glycoprotéine d'enveloppe rétrovirale (liaison et fusion) et de lui permettre d'utiliser deux récepteurs, l'un pour la liaison, l'autre pour la fusion. Ce projet a pour objectif d'adapter cette découverte à la construction de glycoprotéines d'enveloppes rétrovirales "ciblantes" capables, dans un premier temps, de se fixer spécifiquement, sur une molécule de surface exprimée sur un tissu cible particulier et, dans un deuxième temps, de recruter une autre molécule de surface spécialisée dans le processus de fusion. Il devrait en résulter une stratégie générale pour obtenir des vecteurs rétroviraux ciblants capables d'utiliser, de manière efficace, n'importe quel type de molécules de surface pour initier le processus d'entrée virale. "

B.BOUILLARD