Décembre 1998 - n°33

L'unité INSERM 491 "Génétique médicale et développement"

L'étude du génome humain à vocation médicale

L'unité INSERM 491 "Génétique médicale et développement" créée cette année sur la Faculté de Médecine de la Timone remplace l'unité 406 du même nom qui avait été constituée en 1994 avec Colin BISHOP comme Directeur. Suite au départ de celui-ci un an plus tard pour le Baylor College de Houston, Michel FONTES avait été proposé pour assurer l'intérim et constituer un nouveau projet de création d'unité. "L'unité 491 nouvellement créée repose donc en grande partie sur les thèmes développés au sein de l'unité 406, ainsi que sur son personnel " explique Michel FONTES " nous avons néanmoins procédé à un recentrage thématique et certains thèmes plus marginaux ont été abandonnés. En résumé, on peut dire que notre projet se situe à l'interface entre la génétique clinique, la compréhension des mécanismes moléculaires des pathologies héréditaires et la création de modèles animaux ".

Trois équipes de recherche pour un thème fédérateur:

le génome humain, cible de mutations entraînant des pathologies

L'unité compte une quarantaine de personnes -INSERM , CNRS et hospitalo-universitaires- réparties en trois équipes.

-L'équipe 1 "Empreinte génomique parentale" dirigée par Marie-Geneviève MATTEI aborde les aspects fondamentaux et les implications de l'empreinte génomique parentale dans la pathologie humaine.

-L'équipe 2 "spermatogenèse et chromosome" dirigée par Michael MITCHELL s'intéresse à l'isolement des gènes portés par le chromosome Y de la souris et leurs rôles biologiques.

-Le thème principal de l'équipe 3 "Génome humain et développement" dirigée par Michel FONTES concerne l'étude des gènes impliqués dans les syndromes de retard mental et dysmorphie.

L'exploration du génome humain

Si les trois équipes ont leurs propres thèmes de recherche, toutes ont en commun l'étude du génome humain normal et/ou pathologique. Le développement des techniques nécessaires à l'exploration de ce génome représente donc une part importante des recherches menées à l'unité. Plusieurs aspects ont déjà été abordés parmi lesquels on peut citer l'analyse chromosomique (hybridation in situ radioactive puis non isotopique), l'analyse moléculaire des génomes avec les clones de grandes tailles (YACs, PACs, BACs), la PCR (IRS-PCR, long range PCR), l'électrophorèse en champ pulsé et l'isolement de nouveaux gènes de grandes régions génomiques (exon trapping, cDNA selection).

La construction de modèles animaux

Une fois les gènes localisés, les chercheurs de l'unité 491 étudient leurs fonctions et leurs implications dans certaines pathologies héréditaires. Cette approche les conduit à développer des techniques d'analyse de l'expression de ces gènes et notamment des modèles animaux. "La construction de modèles animaux est nécessaire à une bonne compréhension des phénomènes pathologiques humains et c'est aussi une étape indispensable à la mise en place d'essais thérapeutiques irréalisables chez l'homme. Dans ce domaine très pointu, l'Institut Fédératif de Biologie du Développement de Marseille (IBDM) -IFR dont notre unité est unité fondatrice- constitue un pôle de collaborations privilégiées" explique Michel FONTES. Deux thèmes (chromosome Y murin et neuropathies périphériques) possèdent déjà leurs modèles animaux et trois invalidations de gènes sont programmées dans chacune des trois équipes.

Le diagnostic prénatal

La mise à jour de gènes impliqués dans différentes pathologies héréditaires rend possible le diagnostic prénatal de ces maladies pour les familles à risque. Ainsi, l'équipe de Michel FONTES a mis en évidence plusieurs gènes situés sur le chromosome X et dont les mutations sont responsables de retards mentaux accompagnés ou non de dysmorphie. Ces pathologies globalement résumées sous l'appellation "retard mental lié à l'X" sont fréquentes puisqu'elles concernent 1 à 3 % de la population mondiale. L'INSERM s'intéresse à ce problème de santé publique et soutient le réseau français "Retard mental et dysmorphie" lancé par Michel FONTES et qui regroupe cinq services hospitaliers et trois unités INSERM. "Au sein de ce réseau, nous étudions les bases moléculaires de ces handicaps mentaux, nous mettons au point leurs diagnostics prénataux et nous travaillons aussi à des solutions thérapeutiques " explique Michel FONTES. Un congrès européen sur le sujet est prévu en 1999 et il abordera -au-delà de la recherche- la volonté des pouvoirs publics de prendre en charge les diagnoctics de ces anomalies génétiques.

Vers la thérapie génique

L'unité 491 réunit à la fois des compétences dans la génétique médicale, dans l'analyse du génome et la construction de modèles animaux de pathologies humaines. Cette interdisciplinarité fait la force de l'unité et lui permet d'aborder de nouvelles approches comme actuellement la thérapie génique ou comment faire exprimer un gène chez l'homme qui corrigerait l'anomalie génétique.

V. CROCHET