Janvier 2006 - n°106
BioCiT : Biomolécules et Cibles Thérapeutiques (UPRES EA 1155, univ. Nantes)
L’origine du laboratoire (à l’époque Laboratoire
de Pharmacie Chimique) remonte aux années 60, date laquelle le Pr.
Jean PLOQUIN débuta ses travaux de recherche dans son propre local
puis à la Faculté Mixte de Médecine et Pharmacie. Le
Pr. Jean PLOQUIN s’est spécialisé dans la chimie du bore
et dans les antiseptiques et colorants alimentaires (acide sorbique et rocou).
Dès 1966, il obtint un poste de technicien de la DGRST et une dotation
financière du CNEXO pour démarrer des travaux dans le domaine
de la valorisation du faux poisson (espèces comestibles mais non prisées
par les consommateurs et donc rejetées à la mer). Ainsi progressivement,
ces travaux ont été reconnus et ont pris leur essor tant sur
le plan expérimental qu’industriel.
La mise au point de techniques d’hydrolyse enzymatique (papaïne)
de ce faux poisson aboutit à la conception et à l’installation
d’une chaîne de traitement (hydrolyse, centrifugation, pasteurisation,
atomisation) à bord de deux morutiers congélateurs. De tels
protéolysats possédaient les qualités nutritives et bactériologiques
pour être exploités tant en thérapeutique humaine que
vétérinaire. Par ailleurs, dès les années 1975,
le Laboratoire avait perçu tout l’intérêt de la
valorisation des huiles marines utilisées jusque là presque
exclusivement en alimentation animale et comme agent siccatif dans les peintures.
Un processus d’enrichissement en acides gras poly-insaturés Omega-3
(EPA, DHA) fut mis au point et l’intérêt de l’insaponifiable
dans le traitement des gingivites et en tant qu’agent anti-inflammatoire
fut confirmé.
Ces travaux de recherche appliquée permirent au Laboratoire de se doter
rapidement d’un équipement analytique performant (spectromètres
UV, IR, RMN, analyseurs d’acides aminés et CHN, chromatographes
pour CGL et CLHP) et d’être quasi autonome en matière de
recherche académique.
Cette dernière prit d’ailleurs son essor suite à la mise
en place d’une équipe regroupant les enseignants-chercheurs de
la Chimie Thérapeutique et de la Pharmacologie dès 1972, oeuvrant
dans le cadre de programmes de recherche soutenus tout d’abord par l’Université
de Nantes puis par le Ministère. C’est dans le cadre de cette
labellisation, confirmée depuis 30 ans, que l’Equipe EA 1155
a pu former une quarantaine de doctorants à la conception, à
la synthèse et à l’évaluation pharmacologique en
focalisant ses recherches dans les domaines des antiinflammatoires et des
antitumoraux.
Parallèlement, à partir de 1976, la collaboration avec le monde
industriel s’est orientée vers la pharmacochimie avec notamment
les Laboratoires Rhône-Poulenc (1976, antiseptiques), les Laboratoires
Sarget (1982, diurétiques) puis les Laboratoires Servier (1986, AINS,
anti-tumoraux, anti-diabétiques).
En 1998, l’entrée du Laboratoire de Mycologie Médicale
et de Parasitologie (dirigé par le Pr. Patrice Le PAPE) a permis le
renforcement de l’Equipe dans le domaine de l’évaluation
et de l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques. En
2003 la labellisation du laboratoire a été confirmée,
avec une nouvelle dénomination : Biomolécules et Cibles Thérapeutiques
(BioCiT). Par ailleurs, depuis septembre 2004, BioCiT est de nouveau labellisé
« Cancéropôle Grand Ouest », intégré
à l’axe « Valorisation des produits de la mer en cancérologie
».
L’équipe est actuellement dirigée par le Pr. Jean-Michel
ROBERT. Au cours de ces nombreuses années, le Pr. Guillaume LE BAUT
a été le principal artisan du développement de cette
structure et le fédérateur des différents Départements.
BioCiT abrite 3 Départements :
- le Département de Pharmaco-chimie : 11 laboratoires
et 8 bureaux, dont la bibliothèque, occupent une superficie de 900
m2.
L’équipe est constituée de 3 Professeurs, dont 2 pharmaciens
et 1 ingénieur chimiste, 4 Maîtres de Conférences, dont
2 pharmaciens, 7 Chercheurs, 5 Techniciens et d’une Secrétaire.
- le Département de Pharmacologie comprend 4 laboratoires
et 4 bureaux s’étendant sur une superficie de 230 m2.
Les collaborateurs sont au nombre de 10 : 2 Professeurs, dont 1 pharmacien
et 1 vétérinaire, 2 Maîtres de Conférences, 3 Chercheurs,
2 Techniciens et enfin une Secrétaire.
- le dernier-né, le Département de Parasitologie et Mycologie
Médicale, qui compte, sur 180 m2, 5 Laboratoires, avec des
installations dédiées à la biologie moléculaire,
3 bureaux et une bibliothèque. L’équipe est formée
par : 1 Professeur (pharmacien), 2 Maîtres de Conférences dont
1 pharmacien, 1 Chercheur, 2 Techniciens et une Secrétaire.
Dans le cadre du Canceropôle Grand Ouest, dont le but est de «
coordonner et mettre en relation des équipes de recherche d’appartenances
variées », l’activité du BioCiT consiste à
mettre au point des molécules pouvant présenter un intérêt
anti-tumoral en agissant comme inhibiteurs des kinases du cycle cellulaire,
de l’apoptose ou de l’angiogenèse. Les modèles structuraux
sont des molécules issues de l’extraction d’organismes
marins.
Il s’agit ensuite d’effectuer des travaux de simplification et/ou
de pharmacomodulation afin d’accéder à des composés
plus facilesà obtenir, plus nombreux et plus variés et, si possible,
moins toxiques, dans le but de les transférer vers la thérapeutique.
BioCiT est intégré dans le projet « modulateurs hétérocycliques
marins » qui implique 6 équipes de recherche (CNRS UMR 6509 -
Rennes ; SESO 3 - Rennes ; LBCB FRE 2766 CNRS - La Rochelle ; ICOA UMR CNRS
6005 - Orléans ; LCHO - Brest et BioCiT UPRES EA1155 - Nantes) travaillant
en étroite collaboration sur la conception de nouveaux médicaments
anticancéreux. Les composantes du groupe BioCiT concernées par
ces travaux sont essentiellement les Départements de Pharmacochimie
et de Modélisation Moléculaire.
BioCiT met en oeuvre des méthodes et
moyens de pointe
Les procédés utilisés sont aussi diversifiés que
performants. Parmi ces procédés, on citera :
- la conception et pharmacomodulation (assistance en conception, étude
des relations structure -activité, étude bibliographique, recherche
d’antériorité, ciblage moléculaire, assistance
au développement d’un nouvel axe thérapeutique, conception
de novo et recherche de pharmacophores) et Cibles Thérapeutiques
- la synthèse (mise au point de méthodes et optimisation par
synthèse classique, sur support solide, micro-ondes ou synthèse
multi composants).
- la purification, séparation d’énantiomères (chromatographie
analytique et semipréparative).
- l’analyse structurale (RMN, IR).
- le screening (in vitro, in vivo) dont une plateforme de screening
par fluorimétrie en mycologie.
- les études pharmacologiques portant sur la mise en évidence,
l’évaluation et les mécanismes d’action des molécules
de synthèse dans le domaine des antiinflammatoires, des immunosuppresseurs
et des antitumoraux et
- les études sur l’activité antiparasitaire et antifongique
(biochimie, immunologie et biologie moléculaire).
BioCiT dispose d’équipements récents et performants,
notamment 2 stations SGI Octane et Octane 2 et la suite de logiciels Tripos,
qui vont permettre d’étudier, d’une part les interactions
ligands protéine lorsqu’il s’agit d’une stratégie
fondée sur la structure de la cible et, d’autre part, la mise
en œuvre de modèles prédictifs de l’activité
de composés inconnus par l’analyse 3D-QSAR de type COMFA.
Les collaborations de recherche sont très nombreuses et jouent un rôle
déterminant dans l’évolution du Laboratoire. Parmi les
nombreux projets menés :
- les recherches sous contrat industriel avec les laboratoires
Servier (France) et Zentaris (Allemagne). Ces recherches touchent au traitement
de la dépression (synthèse d’analogues de la mélatonine)
et aux antitumoraux (Synthèse d’inhibiteurs de la tubuline et
d’inhibiteurs de protéines kinases).
- les recherches académiques concernant : les anti-infectieux
(collaboration avec l’Ecole de Médecine du Mont Sinai New York,
Institut de Médecine Tropicale Oswaldo Cruz, Brésil et collaboration
interne BioCiT), la modulation de la réponse immunitaire (collaboration
avec l’équipe Inserm U601 dirigée par le Dr. Marc BONNEVILLE)
et également les anti-tumoraux (collaboration avec l’Institut
de Chimie Médicinale du Pr. Rolf W. HARTMANN, Université de
la Sarre, Allemagne).
L’innovation thérapeutique est l’un des principaux axes
de recherche de BioCiT, que ce soit dans le domaine des greffes, de l’inflammation,
du cancer, de l’immunologie, de la mycologie médicale ou de la
parasitologie.
L’équipe de BioCiT poursuit son développement en concentrant
ses efforts sur 3 axes fondamentaux :
- renforcer les collaborations existantes : universitaires et industrielles,
- travailler en réseau extra-régional dans le cadre du Canceropôle
et européen par le canal du GP2A (Groupements des Pharmacochimistes
de l’Arc Atlantique) dont BioCiT est membre fondateur et
- consolider l’équipement en interne : avec notamment le projet
d’acquisition d’une chaîne LC-MS
L. ESSADIKI