Avril 1999 - n°37

INSERM Unité 407 : Un laboratoire de Recherche sur les Communications Cellulaires en Biologie de la Reproduction.

L'Unité INSERM 407, dirigée par le Docteur Mohamed Benahmed depuis 1994, dispose depuis le début de l'année de nouveaux locaux au sein de la faculté de Médecine de Lyon-Sud. 25 personnes travaillent ainsi sur 600 m2 de laboratoires répartis en 3 secteurs principaux :
- Biologie Moléculaire,
- Biochimie,
- Biologie Tissulaire et Cellulaire.

L'action endocrinienne sur la formation et la fonction de la gonade est clairement identifiée depuis des années. Cependant, si l'action hormonale est nécessaire au processus de la spermatogenèse, les mécanismes cellulaires et moléculaires qu'elle met en jeu restent encore très mal connus. En effet, l'action directe du système hormonal sur les cellules somatiques et non sur les cellules germinales indique que les hormones (les gonadotrophines et la testostérone) utilisent un relais intratesticulaire pour contrôler la spermatogenèse.

Le thème de recherche du laboratoire est centré sur l'étude des molécules et des mécanismes qui sous-tendent ce relais hormonal dans le testicule. Dans le cadre de l'identification des familles de gènes impliqués dans ce contrôle local du développement et des fonctions gonadiques, deux types de gènes ont été recherchés :
- des gènes candidats comme ceux des facteurs de croissance, des cytokines et des peptides hormonaux,
- des gènes à identifier par une démarche plus systématique en faisant appel à des techniques de criblages diffférentiels comme le "mRNA Differential Display".

Le travail est effectué sur une grande variété de modèles expérimentaux. Le laboratoire utilise aussi bien des modèles in vitro (séparation et culture des différentes cellules du testicule, cellules somatiques et cellules germinales) que des modèles in vivo normaux et pathologiques (manipulés sur le plan hormonal, toxicologique et génétique).

Les modèles normaux permettent d'identifier l'expression des gènes d'intérêt au cours de la formation et du développement testiculaire (vie foetale, vie adulte). Les modèles pathologiques (mutants, transgéniques et toxicologiques) permettent de se rapprocher de la pathologie humaine (infertilités idiopathiques). Les modèles in vitro permettent en particulier l'étude des actions et des mécanismes d'action des molécules d'intérêt.

Ces thèmes de recherche fondamentale s'ouvrent sur deux autres thèmes plus appliqués dans le domaine de la santé.

1) Toxicologie de la reproduction

L'aspect toxicologique est abordé dans le cadre de l'action toxique des perturbateurs endocriniens et des effets de l'irradiation. Les perturbateurs endocriniens sont des substances présentes dans notre environnement et qui interfèrent avec le système endocrinien impliqué en particulier dans la reproduction. Ce prototype est représenté par les pesticides. En collaboration avec un groupe industriel français du domaine de l'agrochimie, l'équipe de l'Unité 407 a pu montrer qu'un traitement par les antiandrogènes pendant la vie foetale se traduisait par des lésions observées au niveau du testicule adulte. Cette observation confirme la notion qu'une stérilité détectée à l'âge adulte peut résulter d'une atteinte pendant la formation intra-utérine du testicule.

L'équipe a localisé deux points d'impact : une atteinte au niveau de l'expression de certains gènes impliqués, d'une part, dans le métabolisme énergétique et, d'autre part, dans la signalisation, impliquant des gènes appartenant à la famille de certains facteurs de croissance.
L'équipe a aussi mis en place un modèle d'infertilité après irradiation du testicule. Ce travail s'effectue en collaboration avec EDF et le CEA et a pour objectif d'identifier les mécanismes et molécules impliqués dans l'apoptose radio-induite au niveau des cellules germinales.
Enfin, le laboratoire est impliqué dans le domaine d'étude des mécanismes de détoxification. Les chercheurs ont montré que les enzymes comme le gluthation S tranferase ( GST) sont sous le contrôle prédominant des hormones clef de la spermatogenèse, la FSH et la testostérone. Ces observations suggèrent que l'action hormonale dans le testicule s'étend aussi à des mécanismes protecteurs contre des agressions par des substances chimiques délétères.

2) Etude des modèles in vivo avec spermatogenèse normale et pathologique

Un des objectifs majeurs de l'Unité 407 reste l'identification des mécanismes moléculaires et cellulaires à l'origine des arrêts de la spermatogenèse (dites idiopathiques). Au cours de ces dernières années, et en particulier cette année, les chercheurs ont essayé d'utiliser l'expérience acquise dans le domaine des molécules de signalisation et de l'appliquer à l'étude des modèles in vivo avec troubles de la spermatogenèse, modèles proches de la pathologie humaine. Ils ont ainsi commencé à utiliser des modèles avec manipulations hormonales (exemple : utilisation des perturbateurs endocriniens), manipulations physiques (exemple : irradiations testiculaires), manipulations génétiques (Knock-out et dominants négatifs). Les gènes identifiés par la technique de differential display seront étudiés (validés) dans ce modèle in vivo. Les chercheurs ont actuellement à leur disposition plus d'une centaine de biopsies testiculaires humaines (azoospermies d'origine testiculaire) obtenus dans le cadre de collaborations avec différents services cliniques et laboratoires impliqués dans la biologie de la reproduction.

Cette jeune équipe de recherche veut se positionner à l'interface entre le milieu hospitalier et le milieu industriel en favorisant le transfert des connaissances issues de son activité de recherche. Elle offre même la possibilité d'accueil pour d'autres équipes qui travaillent sur cette thématique.

B.BOUILLARD