2018-04-23 
Gilead : Les résultats de plusieurs évaluations de traitements en cours de développement pour la prise en charge de patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique (NASH) et de fibrose avancée

-- Présentation des données d’une première étude de 12 semaines avec un traitement en association --
-- Recrutement terminé pour les essais de phase 3 STELLAR avec le selonsertib (inhibiteur d’ASK1) –

Boulogne-Billancourt, le 13 avril 2018 – Gilead Sciences présente aujourd’hui les données d’une étude de preuve de concept évaluant des associations thérapeutiques en cours de développement chez des patients présentant une fibrose avancée due à une stéatose hépatique non alcoolique (NASH), associant le selonsertib (inhibiteur de l’ASK1 [apoptosis signal-regulating kinase 1]) au GS-0976 (inhibiteur de l’acétyl-CoA carboxylase [ACC]) ou au GS-9674 (agoniste sélectif, non stéroïdien, du récepteur du Farnésoïde X [FXR]).1 Les données ont été présentées lors de l’édition 2018 du Congrès International sur le FoieTM qui se tient actuellement à Paris.

Plus de 25 abstracts additionnels de Gilead portant sur la NASH et d’autres maladies fibrotiques du foie sont également présentés, incluant les données d’études de modélisation prédictive utilisant des tests non invasifs pour le diagnostic et le suivi de la NASH, qui visent à réduire la nécessité de la biopsie hépatique.

“Les efforts de Gilead se concentrent sur le principal besoin médical non satisfait dans la NASH, concernant les patients présentant une fibrose avancée. Axées sur ce besoin non satisfait, les études STELLAR-3 et STELLAR-4 évaluant le selonsertib chez des patients présentant une fibrose de stades F3 et F4 ont achevé leur recrutement, plus tôt que prévu. Nous attendons les résultats de ces études de phase 3 au cours du premier semestre 2019”, a déclaré Norbert Bischofberger, PhD, Vice-Président Exécutif de la Recherche et du Développement et Directeur Scientifique chez Gilead. “Nous explorons maintenant des associations thérapeutiques avec des molécules dotées de mécanismes d’action distincts et potentiellement complémentaires. Les données initiales présentées aujourd’hui constituent une avancée importante vers notre objectif, qui est d’améliorer les résultats cliniques chez les patients atteints de fibrose avancée due à la NASH.”

Association de traitements en cours de développement chez des patients atteints de NASH

L’étude de preuve de concept (Présentation Orale #105) incluait 70 patients traités par soit le selonsertib 18 mg plus GS-0976 20 mg (n = 20), soit le selonsertib 18 mg plus GS-9674 30 mg (n = 20), soit chacun de ces composés en monothérapie (n = 10 par groupe), une fois par jour pendant 12 semaines.1 Tous les patients de l’étude présentaient une NASH et une fibrose hépatique de stades F2 à F3, d’après la biopsie, ou l’élastographie par résonance magnétique (ERM) et l’IRM de la densité protonique de la fraction adipeuse (IRM-DPFA). Les plus importants changements observés après 12 semaines de traitement étaient des réductions de la teneur en graisses du foie (mesurée par IRM-DPFA), survenues dans les groupes de traitements contenant le GS-0976. Des améliorations des constantes biochimiques du foie et/ou des marqueurs de fibrose ont également été observées dans les deux bras de traitements en association de l’étude, comparativement aux valeurs initiales. Chez les patients traités par le selonsertib plus GS-0976, le marquage cinétique a révélé la plus forte réduction du taux fractionnel de synthèse du lumican, un marqueur de la fibrogenèse. Les taux d’événements indésirables étaient similaires entre les patients sous traitements en association et sous monothérapie. Aucun patient n’a arrêté prématurément le traitement.

“Ces résultats encourageants suggèrent que le traitement associant le selonsertib avec soit le GS-0976, ou le GS-9674 mérite une exploration plus poussée, dans des études à plus long terme, chez les patients atteints de NASH et de fibrose de stades F3 et F4”, a déclaré le Dr Stephen Harrison, conférencier et Professeur d’Hépatologie au Radcliffe College of Medicine, Université d’Oxford, Royaume-Uni. “Les patients présentant une fibrose avancée due à la NASH ont un besoin urgent d’options thérapeutiques efficaces, car ils peuvent être confrontés à des risques de santé plus graves, incluant le développement de complications de l’insuffisance hépatique terminale, le cancer du foie et la nécessité d’une transplantation hépatique. Ce traitement combiné peut constituer un moyen d’atteindre un plus grand bénéfice pour cette population de patients.”

Gilead a également présenté les données d’une étude préclinique avec un autre traitement en association pour la NASH, évaluant le GS-9674 et le GS-0976 combinés et en monothérapie dans des modèles de NASH et de fibrose hépatique chez les rongeurs (Poster #077).2 Ces données montrent que l’association de ces molécules augmente leurs effets anti-fibrose et anti-stéatosique et améliore davantage les constantes biochimiques du foie et les marqueurs de la fibrose, comparativement à chacune de ces molécules seule.

Au vu de ces résultats précliniques et des données de l’étude de preuve de concept, Gilead a lancé une plus grande étude de phase 2b évaluant le traitement associant le selonsertib et/ou GS-0976, et/ou GS-9674, chez des patients atteints de fibrose avancée due à la NASH.

Les données de tests non invasifs contribuent à prévoir la sévérité histologique et le résultat clinique chez les patients atteints de NASH

À l’heure actuelle, le diagnostic et le suivi de la NASH nécessitent de recourir à la biopsie hépatique, technique invasive et coûteuse qui peut être responsable de sérieuses complications. Lors de ce congrès, Gilead a présenté les résultats de deux études utilisant des techniques d’apprentissage automatique, qui suggèrent que les tests non invasifs donnent d’aussi bons résultats que la biopsie hépatique dans la prédiction des résultats cliniques chez les patients atteints de fibrose avancée due à la NASH. Les deux études ont utilisé les données de deux précédents essais de phase 2b évaluant le simtuzumab, qui portaient sur 477 patients atteints de NASH et présentant une fibrose de stades F3-F4. Bien que le simtuzumab se soit montré inefficace, les données de ces essais ont révélé des informations importantes sur l’histoire naturelle de la progression de cette maladie et l’utilité potentielle des marqueurs non invasifs de la fibrose.3,4

Une étude (Poster #466) a montré que des modèles utilisant les données de tests non invasifs peuvent prédire le risque de progression clinique de la maladie chez les patients atteints de fibrose avancée due à la NASH.3 Une autre étude (Présentation Orale #178) a identifié des modèles qui peuvent prédire quels sont les patients ayant la plus forte probabilité de connaître une amélioration spontanée de leur fibrose. Les deux études comportaient des tests non invasifs tels que le score amélioré de fibrose (Enhanced Liver Fibrosis, ELF), le FIB-4 et le score de fibrose NAFLD.4

Des présentations additionnelles faites à l’occasion du congrès international sur le foie™ décrivent la précision d’autres marqueurs non invasifs, dont les protéomes (Poster #432),5 les taux sériques d’acides biliaires (Poster #422),6 les microARN (Poster #463),7 et le microbiome fécal (Poster #004) 8 pour prédire l’histologie hépatique et/ou ses évolutions dans le temps. Ces approches novatrices seront évaluées dans de futures études Gilead.

Programmes cliniques Gilead dans la NASH
La NASH est une maladie hépatique chronique et progressive caractérisée par l’accumulation de graisse dans le foie, ainsi que par une inflammation, qui peut causer des lésions hépatiques et aboutir à une fibrose. Gilead étudie plusieurs nouvelles molécules en cours de développement pour le traitement de la fibrose avancée due à la NASH.
Gilead planifie ou mène actuellement des essais cliniques de phase 2 et de phase 3 évaluant des stratégies de traitement en monothérapies ou par associations de traitements contre plusieurs voies biologiques pertinentes associées à la NASH – troubles de la régulation métabolique, inflammation et fibrose. Les molécules en cours de développement incluent :
• Le selonsertib (ex-GS-4997) – “Molécule” inhibant l’ASK1 (apoptosis signal-regulating kinase 1), qui favorise l’inflammation, l’apoptose et la fibrose dans un contexte de stress oxydatif accru, qui est caractéristique de la NASH et associé à sa pathogenèse.
• Le GS-9674 – Agoniste sélectif, non-stéroïdien, du récepteur du Farnésoïde X (FXR), récepteur hormonal nucléaire qui est fortement exprimé dans le tractus gastro-intestinal et le foie. Le FXR est le principal régulateur de la biosynthèse des acides biliaires ; il joue un rôle important dans le métabolisme du glucose et des lipides.
• Le GS-0976 – “Molécule” inhibant l’acétyl-CoA carboxylase (ACC), une enzyme qui intervient dans la lipogenèse de novo (biosynthèse des lipides), y compris les médiateurs de l’inflammation et de la fibrose. Par ailleurs, l’ACC régule positivement la dégradation des graisses dans le foie par bêta-oxydation.
Le selonsertib, le GS-9674 et le GS-0976, seuls et en association, sont des traitements en cours de développement dont l’efficacité et l’innocuité restent à confirmer.

À propos de Gilead Sciences
Gilead Sciences est un laboratoire biopharmaceutique qui créé, développe et commercialise des traitements innovants pour répondre à des besoins médicaux non satisfaits. La mission de Gilead est de faire progresser la prise en charge des patients atteints de maladies engageant le pronostic vital. Basé à Foster City, en Californie, Gilead est présent dans plus de 35 pays dans le monde.

Déclarations prévisionnelles
Ce communiqué de presse comprend des déclarations prévisionnelles, au sens du Private Securities Litigation Reform Act de 1995, qui sont soumises à des risques, des incertitudes et d’autres facteurs, y compris le risque que Gilead ne puisse achever ses essais cliniques de phase 2 et de phase 3 évaluant des stratégie de traitement en monothérapie ou par association de traitements, incluant le selonsertib, et/ou le GS-9674 et/ou le GS-0976, chez des patients atteints de NASH, dans les délais actuellement envisagés ou pas du tout. En complément, des résultats défavorables d'autres essais cliniques impliquant ces molécules sont également possibles. En outre, il est possible que Gilead prenne la décision stratégique d’arrêter le développement du selonsertib et/ou du GS-9674 et/ou du GS-0976 si, par exemple, Gilead estime que leur commercialisation présentera des difficultés par rapport à d’autres opportunités parmi les molécules de son portefeuille. En conséquence, ces molécules peuvent n’être jamais commercialisées. Ces risques, incertitudes et autres facteurs sont susceptibles de faire varier de façon substantielle les résultats réels par rapport à ceux qui sont évoqués dans les présentes déclarations prévisionnelles. Le
lecteur est mis en garde de ne pas se fier outre mesure à ces déclarations prévisionnelles. Ces risques, et d’autres, sont décrits en détail dans le Rapport Annuel de Gilead sur le Formulaire 10-K, pour l’exercice clos le 31 décembre 2017, rapport déposé devant l’U.S. Securities and Exchange Commission. Toutes les déclarations prévisionnelles s’appuient sur les informations actuellement à la disposition de Gilead, et Gilead n’a aucune obligation de mettre à jour lesdites déclarations.
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Pour plus d’informations sur Gilead Sciences, vous pouvez consulter le site www.gilead.com, suivre Gilead sur Twitter (@GileadSciences) ou appeler la direction de la communication ou le service de presse.

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Service de presse : Maëly Daviles – maely.daviles@elanedelman.com - 01 86 21 51 26 Direction communication Gilead France : Fabienne Prouvost - fabienne.prouvost@gilead.com - 01 46 09 42 77 - 06 03 59 60 90


1 Djedjos S, et al. Proof of concept study of an apoptosis-signal regulating kinase (ASK1) inhibitor (selonsertib) in combination with an acetyl-CoA carboxylase inhibitor (GS-0976) or a farnesoid X receptor agonist (GS-9674) in NASH. The International Liver Congress™; 2018 April 11-15; Paris, France. Abstract PS-105; Journal of Hepatology 2018 vol. 68
2 Bates J, et al. Combination of an FXR agonist and an ACC inhibitor increases anti-fibrotic efficacy in rodent models of NASH. The International Liver Congress™; 2018 April 11-15; Paris, France. Abstract FRI-077; Journal of Hepatology 2018 vol. 68
3 Latourelle JC, et al. Accurate prediction of clinical disease progression in patients with advanced fibrosis due to NASH using a Bayesian machine learning approach. The International Liver Congress™; 2018 April 11-15; Paris, France. Abstract FRI-466; Journal of Hepatology 2018 vol. 68
4 Sanyal A, et al. Prediction of fibrosis improvement in patients with advanced fibrosis due to NASH using a machine learning approach: Unravelling the placebo response. The International Liver Congress™; 2018 April 11-15; Paris, France. Abstract PS-178; Journal of Hepatology 2018 vol. 68
5 Lai M, et al. Evaluation of SOMAscan as a discovery platform to identify noninvasive protein biomarkers for diagnosis and monitoring of NASH. The International Liver Congress™; 2018 April 11-15; Paris, France. Abstract FRI-432; Journal of Hepatology 2018 vol. 68
6 Sanyal A, et al. Serum bile acids are markedly elevated in patients with compensated cirrhosis due to nonalcoholic steatohepatitis (NASH). The International Liver Congress™; 2018 April 11-15; Paris, France. Abstract FRI-422; Journal of Hepatology 2018 vol. 68
7 Charlton M, et al. The Association of circulating microRNAs (miRs) with liver fibrosis stage and the impact of selonsertib treatment in patients with NASH. The International Liver Congress™; 2018 April 11-15; Paris, France. Abstract FRI-463; Journal of Hepatology 2018 vol. 68
8 Loomba R, et al. Novel characterization of the gut microbiome in patients with NASH and longitudinal changes associated with histological improvement. The International Liver Congress™; 2018 April 11-15; Paris, France. Abstract SAT-004; Journal of Hepatology 2018 vol. 68

 

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