Des résultats prometteurs pour le traitement du cancer du sein métastatique suite à l’étude ICARUS-BREAST 01

Réalisée dans le cadre du programme UNLOCK, au sein de l’IHU PRISM de l’Institut Gustave Roussy, l’étude ICARUS-BREAST 01 démontre l’efficacité d’un nouveau conjugué anticorps-médicament chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique hormonodépendant.

Les ADCs : une nouvelle ère thérapeutique en oncologie

En 2022, près de 2,3 millions de nouveaux cas de cancer du sein ont été recensés dans le monde, causant environ 670 000 décès. En France, les données de 2023 font état d’environ 60 000 nouveaux cas et 12 000 décès chaque année. Ces chiffres rappellent la nécessité urgente d’innover sur le plan thérapeutique.

Les conjugués anticorps-médicament (ADCs) constituent une classe thérapeutique à fort potentiel. Ces composés complexes associent un anticorps, une charge cytotoxique et un linker. L’anticorps assure l’acheminement sélectif du médicament vers les cellules tumorales, et peut également moduler la cible et activer des fonctions effectrices immunitaires par sa région Fc (fragment cristallisable). Parmi ces fonctions figurent l’ADCC (cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps), l’ADCP (phagocytose cellulaire dépendante des anticorps) et la CDC (cytotoxicité dépendante du complément). Certains ADCs induisent aussi une apoptose immunogène, favorisant l’activation des cellules dendritiques et une réponse spécifique des lymphocytes T.

L’efficacité clinique des ADCs ne repose pas uniquement sur la délivrance directe d’agents cytotoxiques – seuls 1 à 2% atteignent la tumeur – mais sur un ensemble d’interactions complexes entre l’anticorps, la tumeur, son microenvironnement et le système immunitaire de l’hôte.

Au cours des cinq dernières années, ces traitements ont significativement amélioré la survie de patients atteints de cancers solides ou hématologiques. À ce jour, 19 ADCs sont approuvés dans le monde, et plus de 300 sont en développement clinique, annonçant une expansion rapide de cette approche thérapeutique, appelée à remplacer la chimiothérapie conventionnelle dans plusieurs types de tumeurs.

Dre Barbara Pistilli et Guillaume Montagnac au laboratoire ©Gustave Roussy"

Programme UNLOCK

UNLOCK est un programme médico-scientifique porté par l’Institut Gustave Roussy, qui vise à mieux comprendre les mécanismes de résistance aux thérapies innovantes en cancérologie.

Il s’appuie sur l’analyse séquentielle de biopsies tissulaires et liquides, prélevées à différents stades du traitement – avant, pendant, après l’apparition de la résistance. Cette approche permet d’étudier en profondeur les mécanismes d’action et d’adaptation des cellules tumorales, afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de développer des stratégies de traitement personnalisées grâce à l’utilisation de technologies avancées.

Le programme est codirigé par le chercheur Luc Friboulet et l’oncologue médical Yohann Loriot, en collaboration avec les départements de Médecine Oncologique (DMO) et Innovation Thérapeutique et Essais Précoces (DITEP) à Gustave Roussy. Il mobilise des partenaires industriels, impliqués dans le développement de nouveaux médicaments et de nouvelles technologies pour l’analyse des échantillons et le développement de modèles tumoraux précliniques.

Dans la cadre de UNLOCK, l’étude ICARUS vise à explorer les mécanismes d’action de deux ADCs, le patritumab-deruxtecan et le datopotomab-deruxtecan, dans le but d’optimiser leur efficacité et de mieux identifier les malades susceptibles d’en tirer le plus grand bénéfice.

Deux études cliniques de phase II multicentriques, ICARUS-LUNG 01 et ICARUS-BREAST 01 ont été respectivement conduites auprès de patients et patientes atteints de cancer métastatique du poumon et du sein. En plus de leur objectif principal, les études comportaient un volet exploratoire visant à identifier des biomarqueurs prédictifs de réponse ou de résistance à ce traitement innovant, afin d’étudier les mécanismes d’action et d’adaptation tumorale au fil du traitement.

Au laboratoire ©Gustave Roussy

Zoom sur l’étude ICARUS-BREAST 01

HER3, membre de la famille des récepteurs tyrosine kinases ErbB/EGFR, forme des hétérodimères avec d’autres récepteurs, notamment HER2, après fixation à ses ligands. Cette hétérodimérisation active plusieurs voies de signalisation intracellulaire impliquées dans la prolifération, l’invasion tumorale et la résistance aux traitements.

L’étude ICARUS BREAST 01 – coordonnée par Dre Barbara Pistilli, cheffe du comité de pathologie mammaire, et Guillaume Montagnac, chercheur Inserm à Gustave Roussy, en partenariat avec Daiichi Sankyo – a évalué le patritumab deruxtecan (HER3-DXd). Ce dernier est un ADC composé d’un anticorps IgG1 dirigé contre HER3 et d’un inhibiteur de la topoisomérase I, reliés par un linker clivable à base de tétrapeptides. L’essai a inclus 99 patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HR+/HER2-, en progression après traitement par inhibiteur de CDK4/6 et au moins une ligne de chimiothérapie.

Dans cette étude, HER3-DXd a montré un taux de réponse objective (ORR) de 53,5% et une survie sans progression (PFS) médiane d’environ 9 mois. Des analyses exploratoires de biomarqueurs ont été menées afin d’identifier des facteurs de réponse ou de résistance, à partir d’échantillons tissulaires et liquides séquentiels et de profils transcriptomiques.

Les résultats suggèrent que l’efficacité du traitement dépend non seulement de la présence de HER3, mais aussi de son niveau d’expression, de sa distribution au sein de la tumeur et de l’activation de certaines voies immunitaires. Les biopsies réalisées en cours de traitement ont permis d’affiner la compréhension du mécanisme d’action, dévoilant que les tumeurs présentant une architecture favorable (caractérisée par une expression modérée de HER3, une bonne vascularisation et l’absence de nécrose) répondent plus efficacement. De même que les analyses transcriptomiques ont révélé une modulation génique marquée et une activation des voies de l’interféron, associées à de meilleurs résultats cliniques.

En résumé, le conjugué HER3 DXd présente une efficacité prometteuse pour les patientes atteintes de cancer du sein métastatique HR+/HER2-, avec une réponse au traitement qui semble étroitement liée à l’architecture tumorale, à la distribution de HER3 et à l’implication de voies immunitaires spécifiques.

De nouvelles étapes pour le patritumab deruxtecan

Les résultats de l’étude ICARUS BREAST 01 ouvrent la voie à des essais cliniques de plus grande envergure, visant à confirmer l’efficacité du patritumab deruxtecan auprès des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HR+/HER2-, déjà traitées par inhibiteurs de CDK4/6. Une étude de phase III internationale, nommée HERTHENA BREAST 04, est actuellement en cours.

En parallèle, l’étude ICARUS BREAST 02 (phase Ib/II) évalue l’efficacité et la tolérance de HER3-DXd administré en monothérapie ou en combinaison avec l’olaparib, un inhibiteur de PARP (poly-(ADP-riboses)-polymérase), chez des patientes dont la maladie a progressé sous trastuzumab deruxtecan, un ADC ciblant HER2.

Pour en savoir plus :
Institut Gustave Roussy
Leona PINTO
Leona.PINTO@gustaveroussy.fr
https://www.nature.com/articles/s41591-025-03885-3

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