Trente ans d'innovations thérapeutiques en hématologie au CHU de Nantes

Fondé en 1980 par le Professeur Jean-Luc Harousseau, le service d’hématologie du CHU de Nantes s’impose comme centre de référence national et international. Il se distingue notamment dans la prise en charge et la recherche sur le myélome multiple, ayant largement contribué aux progrès thérapeutiques des trois dernières décennies.

Un pôle d’excellence en hématologie

Le service d’hématologie du CHU de Nantes s’est rapidement structuré autour de la recherche clinique et de l’innovation thérapeutique. La qualité et la pertinence de ses travaux ont été reconnues par l’obtention du label SIRIC (Site de Recherche Intégrée sur le Cancer), décerné par l’Institut National du Cancer (INCa). Cette distinction atteste de l’excellence d’un écosystème de recherche intégré, où interagissent étroitement recherche clinique, fondamentale et translationnelle.

Aujourd’hui, le service est dirigé par le professeur Patrice Chevallier, spécialiste des leucémies aiguës et de l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. L’équipe, composée de quatre professeurs des universités–praticiens dispose d’une expertise de haut niveau couvrant l’ensemble des grandes hémopathies malignes, tout en assurant la prise en charge globale des pathologies hématologiques.

Par ailleurs, en tant que membre de l’Intergroupe Francophone du Myélome (IFM), le service joue un rôle clé au sein des grands essais cliniques, apportant une contribution déterminante aux progrès majeurs réalisés dans le traitement du myélome multiple.

Le myélome multiple, de quoi parle-t-on ?

Les plasmocytes sont des cellules du système immunitaire dont la fonction normale est de produire des anticorps afin de protéger l’organisme contre les infections. Dans le cadre du myélome multiple, ces cellules se transforment, se multiplient de façon anarchique et sécrètent un anticorps monoclonal anormal, appelé immunoglobuline monoclonale.

La maladie se manifeste par un ensemble de symptômes, regroupés sous l’acronyme CRAB :
- Calcium, une hypercalcémie résultant de la destruction du tissu osseux,
- Renal, une insuffisance rénale liée aux dépôts de l’anticorps monoclonal,
- Anemia, une anémie due à l’envahissement de la moelle osseuse,
- Bone, des atteintes osseuses responsables de douleurs et de fractures pathologiques.

Le myélome multiple concerne majoritairement les adultes d’âge mûr, avec un âge médian au diagnostic autour de 70 ans. En France, son incidence est estimée à environ 5 000 nouveaux cas chaque année.

Une révolution thérapeutique progressive

Entre les années 1950 et le début des années 2000, les options thérapeutiques du myélome multiple demeurent limitées. La prise en charge repose essentiellement sur la chimiothérapie conventionnelle, l’administration de corticoïdes et l’autogreffe de cellules souches. Cette dernière associe une chimiothérapie à haute dose à la réinjection des cellules souches du patient, préalablement collectées. Malgré ces approches, le pronostic reste défavorable : la durée médiane de la première rémission n’excède pas trois ans et la survie globale avoisine cinq ans.

La période 2000-2015 marque un tournant majeur avec l’émergence successive de trois grandes classes thérapeutiques. Les inhibiteurs du protéasome ciblent un mécanisme clé de dégradation des protéines indispensable à la survie des cellules myélomateuses. Les agents immunomodulateurs exercent quant à eux des effets anti-angiogéniques, immunomodulateurs et pro-apoptotiques. Enfin, l’introduction des anticorps monoclonaux dirigés contre CD38 ouvre une nouvelle ère thérapeutique.

L’association de ces traitements innovants a entraîné une amélioration spectaculaire du pronostic. Chez les patients éligibles à l’autogreffe, la durée médiane de la première rémission est passée à près de quinze ans. Les bénéfices sont également notables chez les patients plus âgés, non candidats à l’autogreffe, avec une durée médiane de première rémission atteignant huit ans.

Depuis 2020, une nouvelle révolution thérapeutique s’est engagée avec le développement des immunothérapies capables de rediriger les lymphocytes T contre les cellules du myélome.

Deux stratégies principales coexistent :
1) Les CAR-T cells reposent sur le prélèvement des lymphocytes T du patient, leur modification génétique ex vivo pour leur faire exprimer un récepteur spécifique des cellules myélomateuses, puis leur réinjection.
2) Les anticorps bispécifiques sont des molécules conçues pour se lier simultanément aux cellules myélomateuses et aux lymphocytes T, établissant un pont immunologique qui permet à ces derniers de reconnaître et de détruire les cellules cancéreuses.

Une recherche clinique à double approche

La recherche clinique au sein du service d’hématologie du CHU de Nantes repose sur deux approches complémentaires : les essais académiques et les essais industriels.

Les essais académiques sont portés par des promoteurs publics. Ils ont pour objectif d’explorer des stratégies thérapeutiques innovantes qui ne relèvent pas directement des priorités de l’industrie pharmaceutique. À ce jour, le CHU de Nantes assure la promotion de deux études menées en première ligne du myélome multiple. Par ailleurs, l’IFM pilote l’étude ELLEN, avec comme co-investigateur principal le Pr Cyrille Touzeau.

Les essais industriels, de leur côté, sont conduits par des laboratoires pharmaceutiques engagés dans le développement de nouveaux médicaments. Les phases précoces de ces essais sont généralement menées dans un nombre limité de centres experts, dont le CHU de Nantes en raison de son expérience reconnue, de sa capacité de mobilisation rapide et de son haut niveau d’expertise.

Cette double dynamique permet d’offrir aux patientes et patients suivis à Nantes un accès précoce aux innovations thérapeutiques, tout en participant activement à l’avancée des connaissances et des pratiques médicales.

L’étude ELLEN

L’étude ELLEN constitue à ce jour un des programmes de recherche les plus ambitieux conduit en France dans le domaine du myélome multiple. Il s’agit d’un essai de phase III randomisé visant à comparer, en première ligne de traitement, l’approche historique de l’autogreffe de cellules souches à une stratégie innovante fondée sur l’utilisation d’anticorps bispécifiques. La molécule évaluée dans ce protocole est l’elranatamab.

Cette étude est codirigée par le Pr Cyrille Touzeau (CHU de Nantes) et la Pr Aurore Perrot (CHU de Toulouse). Au total, 824 patients sont inclus dans cet essai multicentrique, mené dans soixante-dix centres répartis en France et en Belgique. Le CHU de Nantes occupe également un rôle central en tant que laboratoire de référence, en charge de l’analyse de l’ensemble des données biologiques recueillies sur une période de dix ans.

Cette étude de phase 3 randomisée compare le schéma classique avec phase d’induction suivi d’une autogreffe et de la consolidation, versus la même induction suivie d’un schéma associant l’elranatamab et le lenalidomide. Les malades bénéficieront ensuite d’un traitement de maintenance (classique versus elranatamab) puis d’un suivi prolongé afin d’évaluer la durée de la rémission et la survie globale. Cette étude pourrait venir détrôner l’autogreffe dans le traitemetn du myélome.

Une recherche translationnelle intégrée

Une particularité forte de l’étude ELLEN est l’intégration, dès sa phase de conception, de programmes de recherche translationnelle ambitieux.

Un programme en génomique et immunologie vise à mieux comprendre les mécanismes de résistance aux anticorps bispécifiques. Il s’attache en particulier à l’analyse du micro-environnement immunitaire, de sa composition et de son évolution au cours du traitement. Les travaux portent également sur l’apparition de mutations affectant la cible thérapeutique, ainsi que sur l’identification de biomarqueurs capables de prédire la réponse au traitement.

Une autre étude spécifique évalue la place de l’imagerie métabolique par TEP-scan (tomographie par émission de positons) dans le suivi des patients traités. L’enjeu est de mieux définir la valeur ajoutée de cet outil pour apprécier la réponse thérapeutique.

Enfin, l’équipe de biochimie du CHU de Nantes développe une approche innovante de détection du composant monoclonal par spectrométrie de masse. Cette méthode, moins invasive que le myélogramme, constitue une alternative prometteuse pour l’évaluation de la maladie résiduelle, et fera l’objet d’une validation dans le cadre d’un essai clinique de grande ampleur.

Pour en savoir plus :
CHU Nantes – Service hématologie
Cyrille Touzeau
cyrille.touzeau@chu-nantes.fr
https://www.chu-nantes.fr/hematologie-clinique

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