Par Sino Biological Europe GmbH - www.sinobiological.com

La chimiothérapie est l’un des traitements anticancéreux les plus répandus, mais elle entraîne souvent des effets secondaires graves. Les immunoconjugués (ADCs) sont des traitements anticancéreux émergents et prometteurs qui combinent le pouvoir de destruction efficace des petites molécules que sont les cytotoxines et la capacité de ciblage hautement spécifique des anticorps monoclonaux (AcMs). Ainsi, les ADCs délivrent des cytotoxines aux cellules tumorales avec précision, tout en restant les moins nocifs possible aux cellules saines. Les ADCs sont devenus un point névralgique pour le développement de médicaments anticancéreux^1,2.

L’ADC de première génération, le gemtuzumab ozogamicine, a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en 2000. Dès lors, plusieurs ADCs ont été approuvés dans le monde entier et plus de 100 candidats ADCs sont passés en phase clinique. Ces nouveaux médicaments anticancéreux ouvrent la voie à une nouvelle phase de la thérapie anticancéreuse.

Principaux composants des ADCs
Un ADC se compose d’un AcM spécifique à la cible, d’un agent cytotoxique et d’un linker chimiquement synthétisé qui lie par covalence la toxine et l’anticorps. L’AcM se lie à des antigènes spécifiques à la surface des cellules tumorales et les ADCs sont internalisés dans les cellules tumorales lors de la formation de complexes anticorps-antigènes. Les ADCs sont généralement transportés de l’endosome au lysosome, où le linker est clivé et les petites molécules cytotoxiques sont libérées, entraînant la mort des cellules tumorales³. En général, le développement d’un ADC nécessite la prise en compte des antigènes cibles, des anticorps, de l’agent cytotoxique et du linker (figure 1).

Antigènes cibles
Les antigènes cibles doivent être non-sécréteurs, exprimés principalement à la surface des cellules tumorales et à de faibles niveaux dans les tissus sains. En outre, les antigènes cibles doivent être internalisés après avoir été liés aux anticorps correspondants afin de faciliter l’entrée des complexes ADC-antigènes dans les cellules tumorales et de produire les agents cytotoxiques par une voie de translocation intracellulaire appropriée⁴.

Actuellement, les antigènes cibles des médicaments ADCs approuvés sont des protéines spécifiques surexprimées dans les cellules tumorales, notamment HER2, Trop2, Nectin4 et EGFR dans les tumeurs solides et CD19, CD22, CD33, CD30, BCMA et CD79 dans les hémopathies malignes. De nouvelles cibles comme EpCAM, CD70, CD25, CD166 et d’autres sont en cours de développement et donnent des résultats prometteurs⁵. Sino Biological est à l’avant-garde de la thérapie ADC en fournissant des produits de qualité pour les antigènes cibles ADC.

Anticorps
Les immunoglobulines (IgG) et leurs dérivés sont couramment utilisés dans les études cliniques. Les IgG1, IgG2 et IgG4 sont principalement utilisés pour les ADCs en raison de leur spécificité, de leur affinité pour l’antigène cible et de leur longue demi-vie circulante. Les anticorps doivent également posséder une capacité d’internalisation efficace et une faible immunogénicité⁶.

Au début du développement des médicaments ADC, on utilisait principalement des anticorps de souris. Cependant, ces anticorps provoquent une réponse immunitaire importante qui réduit l’efficacité thérapeutique. Avec l’avènement de la technologie recombinante, les anticorps de souris ont été remplacés par des anticorps chimériques et humanisés. Actuellement, les ADCs utilisent de plus en plus des anticorps entièrement humanisés dont l’immunogénicité est considérablement réduite⁷.

Sino Biological fournit des services d’humanisation des AcMs de haute qualité en utilisant la technologie de greffage de la région déterminant la complémentarité (CDR) et la modélisation moléculaire assistée par ordinateur. De plus, Sino Biological possède les capacités de production à haut débit et de lots importants pour produire des anticorps très efficaces dans les cellules HEK293 et CHO en seulement 2 semaines et avec une expression de plus de 1000 anticorps par lot.

Agent cytotoxique
Les cytotoxines doivent avoir une toxicité élevée, une faible immunogénicité et une grande stabilité. La cytotoxine doit avoir un groupe fonctionnel modifiable ou un site où un groupe fonctionnel peut être introduit pour se lier à l’AcM. Les cytotoxines les plus couramment utilisées pour les médicaments ADC sur le marché ou dans les essais cliniques sont des inhibiteurs de protéines de microtubules ou des agents endommageant l’ADN⁸. Le rapport médicament-anticorps (DAR), nombre de molécules de médicament attachées à l’anticorps par le linker, est un facteur clé dans le développement des ADC. Un DAR faible peut réduire l’efficacité de l’ADC, tandis qu’un DAR élevé peut provoquer une instabilité, entraînant une toxicité hors cible^8,9.

Linker
Le linker garantit une bonne attache de la cytotoxine à l’anticorps dans le plasma pendant la circulation, évitant ainsi leur libération prématurée qui endommagerait les tissus ou les cellules saines et garantissant une libération efficace dans les cellules tumorales cibles. Les linkers peuvent être classés en deux catégories : clivables et non clivables. Les linkers clivables tirent parti des différences environnementales entre la circulation et les cellules tumorales pour libérer les cytotoxines libres avec précision. Les linkers non clivables dépendent de la dégradation lysosomale de l’ensemble de la structure anticorps-linker, ce qui entraîne la rétention d’acides aminés chargés dans l’agent cytotoxique^10,11.

Défis et perspectives
De nombreux défis restent à relever dans le développement des ADCs. Le plus grand défi réside dans les effets toxiques des ADCs, notamment la neutropénie, la thrombocytopénie, la leucopénie, l’anémie et les effets gastro-intestinaux⁴. Un autre défi est la résistance des tumeurs aux ADCs, traduisant par une réduction de niveau d’expression de l’antigène, une modification des voies de transport intracellulaire et la résistance à l’agent cytotoxique dont sa libération reste également un défi. Par ailleurs, les ADCs sont beaucoup plus volumineux que les médicaments cytotoxiques traditionnels et l’efficacité de la pénétration des cytotoxines dans les tumeurs est limitée.

Pour relever ces défis, le développement futur des ADCs devrait se concentrer sur les points suivants : (1) amélioration de la conception des ADCs pour réduire la toxicité, y compris les plateformes de l’agent cytotoxique, les linkers et les stratégies de couplage ; (2) utilisation de deux agents cytotoxiques pour réduire la résistance aux ADCs ; (3) amélioration de l’internalisation des ADCs et de la délivrance lysosomale grâce à des anticorps bispécifiques afin d’améliorer la spécificité antitumorale. Sino Biological utilise une plateforme d’expression de cellules mammifères optimisée pour fournir des services d’expression d’anticorps bispécifiques rapides et efficaces à ses clients dans le monde entier¹².

La thérapie ADC a bénéficié à de nombreux patients atteints de cancer. À l’avenir, l’efficacité thérapeutique de l’ADC sera améliorée grâce à la réduction de la toxicité de l’ADC et de la résistance aux médicaments. Sino Biological restera toujours à l’avant-garde dans le domaine de la thérapie ADC, en fournissant aux chercheurs et aux sociétés pharmaceutiques des produits de haute qualité et des services polyvalents.

Références :
1. DOI: 10.1038/s41392-022-00947-7
2. DOI: 10.31083/j.fbl2708240
3. DOI: 10.3389/fphar.2019.00373
4. DOI: 10.1016/j.apsb.2020.04.012
5. DOI: 10.3390/molecules25204764
6. DOI: 10.1093/abt/tbac001
7. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-19-0582
8. DOI: 10.1016/j.ctrv.2022.102393
9. DOI: 10.3390/pharmaceutics14020396
10. DOI: 10.3390/molecules26195847
11. DOI: 10.3390/cells11050803
12. DOI: 10.3389/fmolb.2022.847835