COVALAB a 25 ans !
Témoignage du parcours de chercheurs passionnés…


Dans ce numéro qui marque les 25 ans de parution de La Gazette du LABORATOIRE (le numéro 1 de votre journal est en effet paru en Octobre 1995), nous avons fait le choix de mettre en lumière une entreprise qui a démarré son parcours quasiment en même temps que nous... Nos fidèles de la première heure ont peut-être encore dans leurs archives le numéro de 1995, dans lequel nous avions annoncé la création de COVALAB. 25 ans plus tard, nous voici en interview avec le Dr Said El Alaoui, co-fondateur et actuel dirigeant de l’équipe Covalab, dans les tout nouveaux locaux de l’entreprise à Bron.

La Gazette (Christine Bouillard) (LGdL) : « Bonjour Said, j’ai grand plaisir à te retrouver aujourd’hui pour cet anniversaire… nous nous connaissons depuis les débuts et nos entreprises respectives ont évolué en parallèle ces 25 dernières années… Faisons ensemble un petit voyage dans le temps et revenons sur ton parcours de création d’entreprise…quelles motivations à la base ? »

Said El Alaoui (SE) : « Bonjour Christine, comme tu le sais, à la base de toute création d’entreprise, il y a avant tout l’envie, la motivation. On termine ses études avec des diplômes et se pose alors la question « j’ai tout cela, que vais-je en faire ? quelle orientation vais-je donner à ma vie professionnelle ? » Dans le domaine de la science, on s’appuie sur le savoir, le savoir-faire, les compétences, les connaissances. A l’époque, on ne parlait pas vraiment de l’auto-valorisation, on pensait plutôt à mettre son savoir au service d’une structure, qu’elle soit publique ou privée. En fonction des échanges, des opportunités, on s’oriente là ou ailleurs… le destin nous pousse parfois. Certaines portes ne s’ouvrent pas et tous ces questionnements ont clairement contribué à la création de l’entreprise. Si on a la chance d’être dans une équipe qui vous ouvre les yeux sur différentes possibilités, comme c’était le cas pour moi dans mon labo sous la direction du regretté Pr Gérard Quash, on finit par se dire « On a des idées, il faut oser les valoriser, aller plus loin… »

LGdL : « Quelles étaient ces idées autour desquelles s’est créée la société ? »

SE : « Nous avions eu l’opportunité de travailler sur des sujets importants autour de l’immunothérapie et de l’immunodiagnostic, qui se basent sur les anticorps. L’immunothérapie avait son ère… finalement, les thèmes scientifiques suivent souvent un « effet de mode » ! Il y a eu la virologie, dans les années 60/70 – D’ailleurs, nous étions dans une unité de virologie dans les années 80. De la virologie, le monde scientifique s’est orienté vers l’immunologie, puisque, qui dit virus, dit vaccin, donc anticorps, donc réponse immunitaire. L’immunologie a connu une évolution rapide avec le développement des anticorps monoclonaux (AcM) par Köhler & Milstein en 1975. Les AcMs, ont suscité un immense espoir pour des applications thérapeutiques, mais malheureusement   On s’est rendu compte que les anticorps ne donnaient pas les résultats escomptés. Par la suite, on a évolué vers la biologie moléculaire, l’ADN, les gènes, donc vers l’ère de la génomique. Ma thèse avait plutôt une approche immunologique et biochimique, pas tout à fait « à la mode » de la biologie moléculaire. Du coup, les portes n’étaient pas grandes ouvertes et on ne pouvait pas aller là où on voulait. Après le Post-doc en Angleterre, en 1992, au retour en France, on s’est dit qu’avec nos connaissances dans le domaine de l’immunologie et de la biochimie, on n’était peut-être pas « à la mode », mais qu’il fallait qu’on persiste dans notre approche ! L’ère des biotech avait démarré quelques années plus tôt dans les pays anglo-saxons et commençait à apparaître en France, nous avons donc décidé de créer une Biotech à Lyon ! »

LGdL : « Une Biotech à Lyon… mais avec quel objectif et quels revenus ? »

SE : « Nous avons choisi de nous concentrer sur nos compétences acquises en immunothérapie. Pas l’immunothérapie par un anticorps qui aurait une activité thérapeutique, mais plutôt l’anticorps en tant qu’outil qui permettrait de vectoriser et de cibler des antigènes et des cellules pour délivrer des molécules, qui, elles, auraient un effet thérapeutique. L’idée remontait au sujet de thèse qui, en partie, portait sur la vectorisation des molécules par le biais des anticorps jusqu’à la cible. En tant que vecteur, l’anticorps est spécifique d’un épitope/antigène d’une cellule, tumorale par exemple, il va donc avoir la capacité de transporter sa « cargaison » jusqu’à la cellule cible.

Cette idée est restée le concept de base. 

C’est ainsi qu’est née l’entreprise sous le nom de COVALAB, pour COVAlently Linked AntiBodies (conjugaison covalente sur les anticorps) – On peut aussi lire Conception VALorisation des Anticorps.

A l’époque, il n’y avait pas les connaissances sur ce que l’on appelle aujourd’hui les ADC (Antibody Drug Conjugates). Ce sont nos connaissances de l’époque sur ces sujets qui ont été utilisées lors de la création de la société. Nous étions en avance par rapport à cette tendance. Mais à ce moment-là, il y avait un certain nombre de verrous technologiques à lever pour pouvoir arriver à concevoir des vecteurs complets, qui permettent de livrer et de cibler, … bref des immunoconjugués efficaces.

A la création, malgré ces verrous technologiques, il fallait vivre.
Le business s’est donc développé autour de nos connaissances et compétences dans le domaine de l’immunochimie, avec le développement d’anticorps à façon pour :
- d’une part répondre à la demande des laboratoires publics et privés et en même temps travailler sur ces Anticorps pour pouvoir les utiliser dans différentes applications en recherche et diagnostic.
- d’autre part mener une R&D propre à Covalab et développer des nouveaux anticorps ayant des caractéristiques nouvelles (spécificité, affinité, fragments d’Ac, modifications chimiques, …) destinés à être utilisés pour la recherche fondamentale et appliquée. »

J‘en profite pour remercier tous nos clients et partenaires, qui nous ont toujours fait confiance et auxquels Covalab doit son existence. »

LGdL : « Quel positionnement, quelles particularités ont permis aux services de COVALAB de s’imposer sur le marché ? »

SE : « Rapidement, Covalab s’est distingué dans ce service de développement des anticorps à façon. Il y avait bien quelques concurrents en France, qui étaient dans le domaine du service, mais la majorité travaillait en sous-traitance. On s’est positionné tout de suite en tant que société productrice pour les clients et non en intermédiaire. On était d’ailleurs les seuls à travailler sur des Anticorps spécifiques de certaines petites molécules (Hapten), comme des toxines (mycotoxines), pour des applications agroalimentaires.
La société s’est aussi spécialisée dans le développement des anticorps qui reconnaissent des modifications post-traductionnelles (PTM) au niveau des protéines (méthylations, phosphorylations), modifications qui sont importantes dans l’étude de la fonctionnalité des protéines. Ces modifications confèrent une « conformation » à la protéine. Or, on sait aujourd’hui que l’activité biologique d’une protéine est liée directement à sa conformation. On s’est tout de suite positionné sur ce créneau, qui correspondait à une demande de la communauté scientifique, par rapport à la fonction du gène, de la protéine.

Pour cela il fallait des outils qui permettent de reconnaitre une protéine qui a une fonction particulière. A l’époque, Abcam venait juste de se créer et Covalab est devenu le premier fournisseur d’anticorps dans le domaine de l’épigénétique (ADN, Protéines) pour cette société. Abcam est d’ailleurs toujours le premier client de Covalab aujourd’hui.

Notre choix n’a jamais été d’être vendeur de produits. Notre vocation est la R&D et la mise au point de produits et services, que nous fournissons à ceux qui savent vendre…. Le développement d’internet a, par la suite, facilité la communication, le marketing et la vente. Certaines ventes se font donc aujourd’hui via notre site web. Covalab est aujourd’hui fournisseur à 90 % via la distribution. »

LGdL : « Comment s’organise l’activité service aujourd’hui ? »

SE : « L’activité service est axée aujourd’hui autour de 3 volets/grandes thématiques :
- Anticorps à façon (activité historique)
- Biologie Moléculaire (DNA immunisation, production des Ac recombinants, ingénierie des Ac (humanisation) mutagenèse dirigée, Phage display
- Anticorps de Chameaux et Lamas qui ont la spécificité d’être très petits – grâce à leur très petite taille, ils peuvent être utilisés plus facilement pour la reconnaissance de cibles inaccessibles à un Ac conventionnel, en plus de leur bonne affinité (accessibilité et réactivité)
 »

LGdL : « quelles sont aujourd’hui les grands axes des activités de recherche de COVALAB ?»

SE : « Nos travaux s’articulent autour des axes suivants :
- l’immunologie (développement des Anticorps pour le diagnostic et la thérapie)
- la biochimie liée à l’étude d’une enzyme, la transglutaminase, impliquée dans les phénomènes physiologiques et physiopathologiques
- le développement d’Anticorps thérapeutiques pour pouvoir bloquer des voies métaboliques (activité effectrice sur la cellule et ses voies métaboliques.) et aussi d’Anticorps marqueurs spécifiques (biomarqueurs).

Covalab travaille à la fois sur ses propres cibles et aussi sur les développements correspondant aux thématiques de laboratoires partenaires. Les cibles propres sont déterminées suite à une veille scientifique permanente (informations publiques : publications scientifiques, congrès internationaux)

Covalab possède donc une banque d’Anticorps : certains sont commandés régulièrement par des clients d’autres sont, soit en validation, soit en « standby » en attente d’évolution des connaissances… »

LGdL : « COVALAB a un important programme en cours en immunologie. Quid de la plateforme en immunothérapie COVISOLINK® ? »

SE : « Depuis 2013, Covalab a déposé un brevet à l’international dans le domaine des immunoconjugués (ADC – Antibody Drug Conjugates) pour vectoriser les drogues jusqu’à la cellule cible ; Cette technologie est disponible sur la plateforme COVISOLINK ®, et vise à développer des ADC qui ciblent les cellules tumorales pour les détruire. Ce programme a été lauréat du CLARA en 2015 et en 2017, de l’ANR en 2017 et du programme européen EUROSTAR 2015, avec un partenaire anglais, inventeur de la technologie Phage Display et découvreur de l’Anticorps monoclonal Humera (blockbuster du traitement des maladies rhumatoïdes inflammatoires – polyarthrite rhumatoïde).
La plateforme
COVISOLINK® permet de produire des immunoconjugués à but thérapeutique et diagnostique.

Pour nous, c’est un « Retour aux sources ! ». Les verrous technologiques des années 90 sautent et COVALAB a ainsi pu développer depuis 2013 des immunoconjugués pour le diagnostic et la thérapie.

Autre aspect important : les immunoconjugués avec des éléments radioactifs, qui permettent de faire de l’imagerie et de la radiothérapie. L’idée est donc de diagnostiquer et de soigner en même temps.
Covalab poursuit actuellement son développement pour l’une des cibles en préclinique.
 »

LGdL : « COVALAB est aussi une entreprise engagée dans le cadre de la crise sanitaire mondiale liée au COVID, n’est-ce pas ?»

SE : « Effectivement, COVALAB ne pouvait pas rester spectateur sans réagir. Depuis février dernier, COVALAB a mis en place rapidement sa technologie d’immunisation par ADN pour développer des Anticorps conformationnels spécifiques des différentes protéines du SARS-CoV-2 et la production de certaines protéines du virus (https://www.covalab.com/products-covid19)

Les Anticorps seront utilisés pour le développement de nouveaux tests de diagnostic, en collaboration avec des partenaires européens (projet européen soumis) - des tests pour la détection des antigènes viraux et des Acs anti-covid présents chez les patients (collaboration avec des sociétés de diagnostic).

En effet, les tests actuels ne détectent pas les antigènes viraux. Au début de l’infection, les antigènes viraux sont en très faible quantité, et il n’y a pas jusque-là d’outil permettant de les détecter. Nous travaillons sur des nouvelles approches pour permettre de confirmer la présence du virus chez les patients par la détection des antigènes viraux.

Covalab met tous ses moyens et toute son énergie pour développer un test rapide, sensible, spécifique, non-invasif, fiable et de terrain (résultat disponible en quelques minutes).

Nos compétences en immunovirologie sont ainsi mises aujourd’hui pleinement au service de la cause mondiale ! »

LGdL : « COVALAB est aussi à l’origine d’une technologie de rupture dans le domaine de l’immunisation par ADN – explications ? »

SE : « COVALAB est la première structure qui vient de réaliser l’immunisation par ADN par une technologie propre qui s’applique à toutes les espèces. On peut utiliser n’importe quel animal pour injecter d’une façon non invasive de l’ADN pour produire des anticorps conformationnels (pas de limitation à l’espèce). Nous avons démontré que l’immunisation par ADN chez le lapin est possible, en utilisant des techniques propriétaires.
Notre objectif et de proposer notre approche pour développer la nouvelle génération des Acs qui remplacera ceux qui sont inefficaces sur les protéines natives.

C’est une véritable rupture technologique. Des tests sont en cours chez le mouton, la chèvre, le lama, les poules. Il fallait concevoir un système qui va « travailler » comme un virus, pour pouvoir rentrer dans la cellule et utiliser la machinerie de la cellule. »

Quelques explications sur le concept d’immunisation par ADN

 

L’immunisation génique apporte une solution :
• si la protéine est faiblement produite, difficile à isoler ou à purifier,
• si le gène est connu mais non la protéine,
• si l’anticorps doit être spécifique d’un épitope conformationnel ou possède des PTMs
Le matériel génétique codant pour l’antigène est cloné dans un vecteur d’expression.
La construction, validée in vitro (transfection transitoire et analyse du taux d’expression), est utilisée in vivo pour produire les anticorps. La protéine traduite avec une haute-fidélité de sa structure conformationnelle stimule le système immunitaire, les anticorps générés sont spécifiques et de haute affinité.

Cette technique peut s’appliquer à la production :
- d’anticorps polyclonaux, utilisés en recherche ;
- d’anticorps thérapeutiques ou destinés au diagnostic clinique : création d’hybridomes, testés pour la sécrétion des anticorps spécifiques et clonés pour isoler les clones sécrétant un anticorps monoclonal ayant un isotype déterminé et une immunoréactivité spécifique de la protéine d’intérêt.


LGdL : « Nouvelles installations, nouveau site internet, COVALAB évolue tout en restant fidèle à sa vocation scientifique de partage de la connaissance. »

SE : « COVALAB s’articule aujourd’hui autour de la structure basée à Bron (17 personnes dont 6 cadres), d’une structure secondaire basée au sein de la Faculté de médecine de Dijon (3 personnes dont 1 cadre) pour la partie animalerie (lapins, souris, cobayes, rats, …) et d’une entité indépendante, COVALAB UK, essentiellement tournée vers la veille scientifique et commerciale dans les pays anglo-saxons.

Notre nouveau site internet a été lancé le 15 Septembre et nous avons emménagé pendant le confinement dans nos nouveaux locaux au sein du parc technologique de BRON. Nous y disposons de plus de 600 m2, qui ont été entièrement structurés et pensés pour répondre de façon optimale à nos activités. Nous y disposons notamment de plusieurs laboratoires (biochimie, biologie moléculaire, purification et analyse et un laboratoire P2). Nous y avons aussi projeté l’avenir et les installations laissent à l’entreprise de belles possibilités d’évolution. L’inauguration est prévue courant de l’automne.

Notre nouvelle équipe est constituée en majorité de jeunes scientifiques, dynamiques, multidisciplinaires et de haut niveau scientifique et il est important de souligner que COVALAB est considéré comme un centre de formation, puisque la société a embauché et formé depuis sa création plus de 140 personnes, de l’administratif au commercial, en passant par la technique elle-même et les diplômes (ingénieurs, masters, doctorats (5 docteurs, dont 3 internationaux). »

A noter que l’entreprise a été Lauréate de 6 projets européens, qu’elle a organisé 3 congrès internationaux (France, Maroc, UK) et coorganisé 2 prestigieuses GRC (Gorden Research Conference) aux US.

L’équipe compte une vingtaine de publications scientifiques en propre et plus d’un millier de citations dans des publications internationales (Nature, Cell, ……)

LGdL : « Que de chemin parcouru depuis 1995… quel est ton état d’esprit après ces 25 ans d’aventure entrepreneuriale ? »

SE : « Il y a 25 ans, la motivation était celle de tout scientifique qui débute, à savoir l’envie de faire des découvertes qui contribuent au progrès médical. Cette motivation est 25 fois plus grande et aujourd’hui, COVALAB entre dans l’ère de la concrétisation… C’est pour moi la suite logique d’un parcours, qui est effectivement un parcours du combattant, car rien n’est jamais vraiment facile, mais la motivation et l’envie sont plus fortes que jamais. »

Si j’ai un message à faire passer aujourd’hui aux futurs créateurs, c’est celui-ci :
Vous avez des idées, des convictions ? croyez en vous, persévérez, osez et faites confiance ! »

LGdL : « Merci Said pour ton témoignage et ton enthousiasme et Bon Anniversaire et belle continuation à toute l’équipe COVALAB ! »

Pour en savoir plus : www.covalab.com


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