Les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer (MA), la maladie de Parkinson (MP) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA) souffrent d'une pénurie de traitements efficaces 1 .
Les traitements actuels sont principalement destinés à soulager les symptômes, sans toutefois s'attaquer à la maladie elle-même, ce qui ne permet pas de ralentir ou de stopper la progression de la maladie. Il devient de ce fait urgent d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques capables de traiter efficacement ces maladies. Les kinases représentent des cibles médicamenteuses particulièrement exploitables, les inhibiteurs de kinases ayant connu un succès considérable, notamment en oncologie. Cependant, leur potentiel dans le traitement des maladies neurodégénératives reste largement inexploré, ce qui reste une voie prometteuse pour la recherche et le développement de futurs traitements.
Le choix des kinases comme cible pour le développement de médicaments pour le système nerveux central (SNC) repose sur le fait que la phosphorylation, processus catalysé par les kinases, joue un rôle majeur dans la régulation de nombreux processus cellulaires, et que certains processus de phosphorylation peuvent devenir aberrants en cas de maladie ( Figure 1 ). Au cours de la dernière décennie, le potentiel thérapeutique des inhibiteurs de kinases capables de pénétrer dans le cerveau pour le traitement des maladies neurodégénératives a provoqué un engouement croissant. Le développement d'inhibiteurs de kinases , tels que les inhibiteurs de la glycogène synthase kinase-3β (GSK-3β) pour la MA, les inhibiteurs de la leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) pour la MP et les inhibiteurs de la protéine-kinase activée par mitogène (MAP4K) pour la SLA, s'est avéré prometteur, bien que des défis comme la spécificité, la pénétration de la barrière hémato-encéphalique et la résistance aux médicaments persistants 1,5 .
Le rôle des kinases dans les maladies neurodégénératives
Les kinases jouent un rôle essentiel dans la régulation des voies de signalisation dans le cerveau et les altérations de leur fonction conduisent à la neurodégénérescence. Dans les maladies neurodégénératives, certaines kinases sont souvent hyperactives ou surexprimées dans des régions spécifiques du cerveau. Cette dérégulation entraîne fréquemment l'hyperphosphorylation de protéines soumises à l'agrégation, telles que la protéine tau dans la MA, l'α-synucléine dans la MP et la protéine TDP-43 dans la SLA 6 . De plus, une signalisation kinase aberrante peut également induire d'autres phénotypes favorisant la maladie, notamment la neuroinflammation et la mort neuronale. À contrario, la perte de fonction des kinases s'est révélée être un facteur génétique critique et un contributeur majeur au développement de plusieurs maladies neurodégénératives.
Les deux principales caractéristiques pathologiques de la MA sont les plaques bêta-amyloïdes (Aβ) extracellulaires, qui résultent de l'accumulation d'Aβ, et les enchevêtrements neurofibrillaires (ENF) intracellulaires, composés de tau anormalement phosphorylés. L'activité élevée de la GSK-3β est directement liée à l'hyperphosphorylation de la protéine tau et à l'augmentation de sa production, ce qui contribue aux pathologies moléculaires, aux lésions neuronales et au déclin cognitif dans la maladie d'Alzheimer 2, 3 . Fyn représente également une cible thérapeutique convaincante pour la MA, car elle est activée par Aβ via la protéine prion cellulaire (PrPC) et interagit également avec la protéine tau, réalisant ainsi un lien unique entre les deux pathologies clés de la MA 7 .
Sur le plan pathologique, la MP se caractérise par une perte progressive des neurones dopaminergiques (DA) dans la substance noire pars compacte (SNpc) et l'accumulation d'α-synucléine intracellulaire sous forme de corps de Lewy. Les mutations de LRRK2 sont la cause génétique la plus fréquente de la MP familiale et représentent un facteur de risque majeur pour la MP sporadique 4,8 . Les mutations de la kinase 1 induites par PTEN (PINK1) sont également associées à la MP familiale. De nombreuses études suggèrent que le dysfonctionnement mitochondrial est un facteur central de la physiopathologie de la MP (Figure 2). Les mutations de LRRK2 (autosomique dominante) et de PINK1 (autosomique récessif) sont directement liées au dysfonctionnement mitochondrial, ce qui souligne leur rôle critique dans la pathogenèse de la MP.
La SLA se caractérise par une perte progressive du contrôle musculaire due à la dégénérescence des neurones moteurs. Le MAP4K4 , issu de la famille STE20 , a été identifié comme un régulateur clé de la dégénérescence des motoneurones dans la SLA 9,10 . L'inhibition du MAP4K4 peut favoriser la survie des neurones et prévenir la dégénérescence des neurites dans des conditions de stress exogène ou endogène, ce qui fait du MAP4K4 une cible thérapeutique pour la SLA.
Développement d'inhibiteurs de kinases pour le traitement de la MA, de la MP et de la SLA
Dans la MA : les inhibiteurs de la GSK-3β ont été largement étudiés. La GSK-3β intervient dans l'hyperphosphorylation de la protéine tau et la formation de la protéine Aβ, qui sont toutes deux des caractéristiques pathologiques clés de la MA. Les inhibiteurs de GSK-3β comme le lithium et d'autres petites molécules ont montré des effets neuroprotecteurs en particulier la phosphorylation de la protéine tau et les niveaux d'Aβ 3,11 . Par ailleurs, les inhibiteurs de la kinase c-Jun N-terminale (JNK) sont en cours d'étude pour leur rôle dans la prévention de la mort des cellules neuronales 11 .
Dans la MP : Les inhibiteurs de LRRK2 font l'objet d'une attention particulière 8 . Les mutations de LRRK2 sont liées à la fois à la MP familiale et sporadique, et l'inhibition de son activité kinase s'est révélée prometteuse dans les modèles précliniques 4,8 . Plusieurs inhibiteurs très sélectifs et puissants de LRRK2 sont actuellement en cours de développement, et certains d'entre eux ont atteint le stade des essais cliniques. Ces inhibiteurs visent à réduire les effets pathologiques de LRRK2 muté, tels que la perturbation du trafic vésiculaire 12 .
Dans la SLA : Le développement d'inhibiteurs de MAP4K suscite un intérêt croissant. Les inhibiteurs de MAP4K tels que la Prosetin ont démontré des effets neuroprotecteurs en protégeant les motoneurones de l'apoptose induite par le stress du réticulum endoplasmique (RE) 5,9 .
Inhibiteurs de kinases en essais précliniques et cliniques pour les maladies neurodégénératives
Bien que plusieurs inhibiteurs de kinases soient à différents stades d'essais cliniques, aucun d'eux n'a encore reçu l'approbation de la FDA spécifiquement pour les maladies neurodégénératives (Tableau 1) 13 . Le développement d'inhibiteurs de kinases pour le traitement des maladies neurodégénératives a démontré un potentiel prometteur ces dernières années. Ces composés sont conçus pour traverser la barrière hémato-encéphalique et ont montré leur efficacité dans des modèles précliniques, et les efforts sont en cours pour les faire passer au stade des essais cliniques.
Défis liés au développement de médicaments ciblant les kinases
Le développement de médicaments ciblant les kinases pour le traitement des maladies neurodégénératives présente de nombreux défis inédits. L'un des principaux défis est de parvenir à la précision du traitement. Les kinases ont des sites de liaison à l'ATP hautement conservés, ce qui rend difficile la conception d'antigènes ciblant spécifiquement la kinase souhaitée sans affecter les autres, ce qui peut entraîner des effets hors cible et une dépendance 20 . La barrière hémato-encéphalique constitue par ailleurs un obstacle majeur. Elle limite l'acheminement de nombreux composés thérapeutiques potentiels vers le cerveau, ce qui nécessite alors le développement de médicaments capables de franchir efficacement cette barrière 1 . La complexité des réseaux de signalisation des kinases dans le cerveau constitue également un défi, ce qui signifie que l'inhibition d'une seule kinase peut ne pas suffire pour produire un effet thérapeutique. Ainsi, cela nécessite parfois des thérapies combinées, ce qui peut compliquer les schémas thérapeutiques 21 . Enfin, le développement d'une résistance aux médicaments constitue également une tension, car les cellules peuvent s'adapter à l'inhibition des kinases par divers mécanismes, notamment par des mutations et l'activation de voies alternatives 22 . Ces défis exigeants des approches innovantes dans le développement des médicaments, des tests précliniques rigoureux et des essais cliniques soigneusement conçus pour développer des thérapies efficaces et sûres ciblant les kinases pour les maladies neurodégénératives.
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Références :
1. Krahn, AI et al. Définition du kinome neuronal : stratégies et opportunités pour la découverte de médicaments à base de petites molécules ciblant les maladies neurodégénératives. ACS Chemical Neuroscience vol. 11 1871–1886 Préimpression sur https://doi.org/10.1021/acschemneuro.0c00176 (2020).
2. Limantoro, J., de Liyis, BG & Sutedja, JC Voie de signalisation Akt : une thérapie potentielle pour la maladie d'Alzheimer par l'inhibition de la glycogène synthase kinase 3 bêta. Revue égyptienne de neurologie, de psychiatrie et de neurochirurgie vol. 59 Préimpression sur https://doi.org/10.1186/s41983-023-00751-2 (2023).
3. Llorens-Martín, M., Jurado, J., Hernández, F. & Ávila, J. GSK-3β, une kinase essentielle dans la maladie d'Alzheimer. Frontiers in Molecular Neuroscience vol. 7 Prépublication sur https://doi.org/10.3389/fnmol.2014.00046 (2014).
4. Taymans, JM, Baekelandt, V. & Harvey, K. Régulation et ciblage des enzymes médiatrices de la pathogenèse de la maladie de Parkinson : focus sur les kinases, GTPases et ATPases de la maladie de Parkinson. Frontiers in Molecular Neuroscience vol. 7 Prépublication sur https://doi.org/10.3389/fnmol.2014.00071 (2014).
5. Ma, S. & Zhang, CL L'inhibition de MAP4K comme traitement potentiel de la sclérose latérale amyotrophique. Neural Regeneration Research vol. 19 1639–1640 Préimpression sur https://doi.org/10.4103/1673-5374.389639 (2024).
6. Axtman AD Caractérisation du rôle du kinome sombre dans les maladies neurodégénératives - Une mini-revue. Biochimica et biophysica acta. Sujets généraux, 1865(12), 130014. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2021.130014 (2021).
7. Nygaard, HB, Van Dyck, CH & Strittmatter, SM L'inhibition de la kinase Fyn comme nouvelle thérapie pour la maladie d'Alzheimer. Français : http://alzres.com/content/6/1/8.
8. Cabezudo, D., Baekelandt, V. & Lobbestael, E. Hypothèse à coups multiples dans la maladie de Parkinson : LRRK2 et inflammation. Frontiers in Neuroscience vol. 14 Préimpression sur https://doi.org/10.3389/fnins.2020.00376 (2020).
9. Cobos, SN & Torrente, MP Épimédicaments dans la sclérose latérale amyotrophique/démence frontotemporale : contextualisation du rôle de l'inhibition de l'histone kinase dans les maladies neurodégénératives. ACS Pharmacol Transl Sci 5, 134–137 (2022).
10. Wu, C., Watts, ME, & Rubin, LL L'activation de MAP4K4 médie la dégénérescence des motoneurones dans la sclérose latérale amyotrophique. Français Rapports cellulaires, 26(5), 1143–1156.e5. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.01.019 (2019).
11. Zhang, T., Kim, BM & Lee, TH La protéine kinase 1 associée à la mort comme cible thérapeutique pour la maladie d'Alzheimer. Translational Neurodegeneration vol. 13 Préimpression sur https://doi.org/10.1186/s40035-023-00395-5 (2024).
12. Kobeissy, FH et al. Développement d'inhibiteurs de la kinase LRRK2 sélectifs de la mutation comme médecine de précision pour la maladie de Parkinson et d'autres maladies pour lesquelles les porteurs présentent un risque accru.
13. Lui, A. et al. Inhibiteurs de kinase approuvés par la FDA dans les essais précliniques et cliniques pour les troubles neurologiques. Produits pharmaceutiques vol. 15 Préimpression à https://doi.org/10.3390/ph15121546 (2022).
14.Accueil | ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/.
15. Arciniegas Ruiz, SM & Eldar-Finkelman, H. Inhibiteurs de la glycogène synthase kinase-3 : Focus préclinique et clinique sur le SNC-A à partir de dix ans. Frontières des neurosciences moléculaires vol. 14 Préimpression à https://doi.org/10.3389/fnmol.2021.792364 (2022).
16. Rahman, M., Zhang, Z., Mody, AA, Su, DM & Das, HK L'injection intrapéritonéale de l'inhibiteur spécifique de JNK SP600125 inhibe l'expression de la préséniline-1 et la signalisation Notch dans le cerveau de souris sans induction d'apoptose. Brain Res 1448, 117-128 (2012).
17. Gibbons, GS, Gould, H., Lee, VMY, Crowe, A. & Brunden, KR Identification de petites molécules et de cibles apparentées qui modulent la pathologie tau dans un modèle de neurone primaire ensencé. Journal de chimie biologique 299, (2023).
18. Bos, PH et coll. Développement d'inhibiteurs de la kinase MAP4 comme agents protecteurs des motoneurones. Cell Chem Biol 26, 1703-1715.e37 (2019).
19. Lasham, DJ et coll. English Effets de l'inhibition de MAP4K sur la croissance des neurites. Mol Cerveau 16, (2023).
20. Benn, CL & Dawson, LA Protéines kinases cliniquement précédentes : justification de leur utilisation dans les maladies neurodégénératives. Frontières des neurosciences du vieillissement vol. 12 Préimpression sur https://doi.org/10.3389/fnagi.2020.00242 (2020).
21. Li, S. et coll. Voies de signalisation dans les tumeurs cérébrales et interventions thérapeutiques. Transduction du signal et thérapie ciblée vol. 8 Préimpression sur https://doi.org/10.1038/s41392-022-01260-z (2023).
22. Grant, SK Inhibiteurs thérapeutiques des protéines kinases. Sciences de la vie cellulaires et moléculaires vol. 66 1163–1177 Préimpression sur https://doi.org/10.1007/s00018-008-8539-7 (2009).
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