La Gazette du LABORATOIRE - PROTAC et MGD : Les modalités révolutionnaires pour la découverte de médicaments

PROTAC et MGD : Les modalités révolutionnaires pour la découverte de médicaments

Coller, marquer, détruire : La science des PROTAC et des MGD.

Les méthodes traditionnelles de découverte de médicaments se sont longtemps concentrées sur le développement d’inhibiteurs qui bloquent la fonction des protéines liées à la maladie en occupant leurs sites actifs. Cette approche laisse cependant de côté une part significative du protéome humain, estimée à environ 80 % des protéines liées à la maladie, sur laquelle les médicaments « n'ont aucun effet » en raison de l’absence de sites actifs ou de poches de liaison distincts^1,2. La dégradation ciblée des protéines (TPD) apparaît comme une alternative révolutionnaire, utilisant de petites molécules pour induire l’ubiquitination et la dégradation subséquente des protéines cibles via les voies protéasomales ou lysosomales naturelles de la cellule². Parmi les TPD, les chimères ciblant la protéolyse (PROTAC) et les dégradeurs moléculaires (MGD) se distinguent tout particulièrement comme les stratégies les plus prometteuses^1-3.

PROTAC (Chimères ciblant la protéolyse)

Une molécule PROTAC est généralement un composé hétérobifonctionnel composé de trois éléments essentiels : un ligand qui se lie à la protéine d’intérêt (POI), un ligand qui recrute une ubiquitine ligase E3 et un lieur chimique qui relie les deux (figure 1)^4,5.

Ce qui distingue les PROTAC, c’est leur capacité à rapprocher la POI et une ligase E3 pour ainsi former un complexe ternaire^2,3. Cette proximité induite facilite le transfert des marqueurs ubiquitine de l’enzyme de conjugaison E2 (qui interagit avec la ligase E3) vers la POI². Une fois polyubiquitinée, la POI est reconnue et rapidement dégradée par le protéasome 26S (figure 2). Un de leurs avantages clés est qu’après la dégradation de la protéine cible, la molécule PROTAC est libérée et recyclée pour cibler une autre copie de la POI, ce qui permet une dégradation continue même à des concentrations catalytiques du médicament^1,2.

Chronologie du développement et avancées cliniques

Le concept des PROTAC a été introduit pour la première fois en 1999 et la première molécule PROTAC à base de peptide (PROTAC-1) a été développée en 2001⁷. Ces premiers PROTAC ont permis de valider le principe de la dégradation ciblée des protéines, mais les avancées ont été freinées en raison d’une faible perméabilité cellulaire, d’une biodisponibilité orale limitée et d’une instabilité protéolytique. L’année 2008 marque un tournant majeur avec l’arrivée du premier PROTAC entièrement à base de petites molécules (PROTAC 4), qui démontrait une perméabilité cellulaire nettement supérieure. Cette avancée a ouvert la voie à l’identification de ligands à petites molécules pour les ligases E3 clés. Le céréblon (CRBN) s’est imposé en 2010 comme la cible principale de la thalidomide et de ses analogues. Par la suite, des ligands recrutant Von-Hippel-Lindau (VHL) ont été découverts en 2012^1-3. Le CRBN et le VHL sont devenus les ligases E3 les plus utilisées dans la conception des PROTAC, en raison de leurs propriétés favorables similaires à celles des médicaments.

Le développement clinique s’est accéléré, avec plusieurs PROTAC ayant atteint le stade des essais cliniques : Le bavdegalutamide (ARV-110), un PROTAC ciblant le récepteur des androgènes (AR), a terminé les essais de phase II pour le cancer de la prostate⁹. Le vepdegestrant (ARV-471), qui cible le récepteur des œstrogènes (ER), a atteint la phase NDA/BLA pour le cancer du sein ER+/HER2-^2,10. Le NX-2127, un dégradeur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), a démontré son efficacité pour surmonter la résistance aux médicaments dans les tumeurs malignes à cellules B¹¹. Plus de 30 dégradeurs de protéines hétérobifonctionnels sont actuellement en cours d’essais cliniques de phase I à III¹. Le tableau 1 résume les PROTAC représentatifs en phase clinique, leurs protéines cibles, les ligases E3 qu’ils recrutent et leurs phases cliniques actuelles.

Tableau 1. PROTAC représentatifs en phase clinique, leurs protéines cibles et les ligases E3 qu’ils recrutent^1-3.

Molecule	Target Protein	E3 Ligase	Clinical Phase
ARV-471	ER	CRBN	NDA/BLA
ARV-766	AR	CRBN	Phase II
ARV-110	AR	CRBN	Phase II
DT-2216	Bcl-XL	VHL	Phase I/II
NX-2127	BTK	CRBN	Phase I
NX-5948	BTK	CRBN	Phase I
CFT1946	BRAF V600	CRBN	Phase I
KT-474	IRAK4	CRBN	Phase II

Défis et optimisation

En dépit de leur potentiel, les PROTAC présentent quelques défis, notamment leurs structures complexes et leur poids moléculaire élevé (souvent > 700 Da), qui les placent fréquemment en dehors de la « règle des cinq ». De telles telle propriétés peuvent réduire la perméabilité cellulaire, entrainer une instabilité métabolique et des profils pharmacocinétiques (PK) défavorables^2,12. Comme solution, la conception rationnelle table sur l’optimisation des liaisons et des ligands des ligases E3¹³. L’ajout de structures rigides, notamment des spirocycles ou des pipéridines, dans la liaison pourrait améliorer considérablement la capacité de dégradation et la biodisponibilité orale². L’optimisation des ligands E3 implique de concevoir de nouveaux bloqueurs de molécule, tels que les dérivés du phénylglutarimide (PG) et le TX-16, qui offrent une stabilité et une affinité améliorées par rapport aux dérivés traditionnels de la thalidomide^2,4,12,13.

Dégradateurs moléculaires (MGD)

Contrairement à l’architecture bivalente des PROTAC, les MGD sont de petites molécules monovalentes. Ils agissent en induisant ou en stabilisant de nouvelles interactions protéine-protéine (IPP) entre une ligase E3 et une protéine cible (POI). Cette interaction étiquettela protéine cible pour qu’elle soit dégradée via la voie ubiquitine-protéasome^2,3. Les MGD agissent en modifiant les propriétés de surface des récepteurs substrats et des ligases E3, favorisant ainsi des interactions « non natives » qui facilitent à leur tour l’ubiquitination et la dégradation subséquente^3,14. La découverte des MGD est en grande partie le fruit d’observations fortuites ou de la réutilisation de molécules médicamenteuses existantes, ce qui rend leur conception rationnelle difficile en raison de la nature imprévisible de ces interactions induites¹⁵.

Avantages et défis

Les MGD présentent plusieurs propriétés prometteuses. Leur structure monovalente permet d’obtenir des molécules plus simples avec des poids moléculaires plus faibles, respectant plus facilement la « règle des cinq de Lipinski ». Cela se traduit généralement par une meilleure pharmacocinétique et un profil médicamenteux plus favorable que celui des PROTAC². De plus, les MGD ne nécessitent pas nécessairement une poche de liaison sur la protéine cible, ce qui élargit la gamme des protéines « non affectées par les médicaments » qu’ils peuvent dégrader^1,2. La thalidomide, la lénalidomide et la pomalidomide ont été parmi les premiers MGD découverts, et ont été approuvés pour le traitement de l’érythème noueux, des syndromes myélodysplasiques et du myélome multiple, respectivement^1,2. D’autres MGD, tels que le CC-90009 (ciblant le GSPT1) et l’E7820 (ciblant le RBM39), sont également en cours de développement clinique^2,3.

Rationaliser la conception des MGD reste un défi majeur. Leurs mécanismes sont intrinsèquement imprévisibles et leur transposition clinique se heurte à des obstacles tels qu'une efficacité de dégradation variable selon les tissus, des biomarqueurs prédictifs limités et des effets hors cible imprévus. Les efforts récents visent à rationaliser la conception des MGD, notamment par l’introduction de groupes covalents dans les inhibiteurs existants, les transformant effectivement en MGD capables de dégrader les protéines^1-3,12,15.

Conclusion et perspectives

Les technologies TPD, en particulier les PROTAC et les MGD, représentent une avancée majeure dans le développement des médicaments, en permettant l’élimination complète des protéines cibles plutôt qu’une simple inhibition. Cette capacité à dégrader des protéines « non affectées par les médicaments » ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour de nombreuses pathologies, notamment les cancers. Malgré ces progrès remarquables, de nombreux défis subsistent, notamment liés à l’amélioration de la stabilité métabolique, à la prise en compte des effets hors cible potentiels et à l’élargissement de la gamme des ligases E3 disponibles au-delà des CRBN et VHL qui dominent actuellement le secteur. L’intégration de méthodes computationnelles avancées, telles que la conception de médicaments assistée par l’IA, et d’approches analytiques complètes, telles que le profilage multi-omique, devrait accélérer l’identification de nouveaux dégradeurs et améliorer leur sélectivité et leur efficacité^2,3. À mesure que le domaine évolue, les technologies PROTAC et MGD promettent d’ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques pour des maladies jusqu’alors considérées comme incurables.

Contribution de SignalChem Biotech à la recherche sur la dégradation ciblée des protéines

En suivant l’évolution des technologies de dégradation ciblée des protéines, SignalChem Biotech met à la disposition des chercheurs une gamme robuste de ligases E3 recombinantes, comprenant des molécules clés telles que CRBN et VHL, ainsi qu'un portefeuille étendu de protéines cibles, d’anticorps et de réactifs d’essai fonctionnels. Ces protéines et réactifs validés et de haute qualité permettent un criblage efficace, une analysemécanistique et l’optimisation de nouveaux PROTAC et dégradeurs moléculaires.

Liste partielle des enzymes ubiquitines - E3

Name	Cat#	Species	Tag	Expression	Sequence
BIRC3, Active	B280-380G	Human	GST	Sf9 Cells	Full Length
BIRC7, Active	B281-380G	Human	GST	Sf9 Cells	Full Length
HERC4, Active	H265-381G	Human	GST	Sf9 Cells	642-end
MGRN1, Active	M287-380G	Human	GST	Sf9 Cells	2-end
RanBP2, Active	R230-381H	Human	His	E.coli	2553-2838
RNF34 (CARP), Active	R296-380G	Human	GST	Sf9 Cells	Full Length
RNF34L (CARP2), Active	R297-380G	Human	GST	Sf9 Cells	Full Length
TRIM37, Active	T292-380G	Human	GST	Sf9 Cells	Full Length
WWP2, Active	W297-380G	Human	GST	Sf9 Cells	Full Length
CBL Protein	C272-381G	Human	GST	E.coli	1-375

Références :
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