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2023-01-23 
Covid-19 : des défauts génétiques responsables du syndrome inflammatoire multi-systémique de l’enfant

L’équipe du laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, de l’Inserm, d’Université Paris Cité au sein de l’Institut Imagine, à la tête du consortium international COVID Human Genetic Effort (www.covidhge.com) coordonné par le Pr Jean-Laurent Casanova et le Pr Laurent Abel, a découvert des défauts génétiques responsables du syndrome inflammatoire multi-systémique de l’enfant (MIS-C), à la suite d’une infection par le SARS-CoV-2.
Les résultats de cette étude ont été publiés le 20 décembre 2022 dans la revue Science.

 
Le syndrome inflammatoire multi-systémique de l’enfant est une nouvelle entité inflammatoire systémique chez l’enfant apparue dans le contexte épidémique de l’infection par le SARS-Cov-2. Il s’agit d’une pathologie rare et sévère qui ressemble fortement à la maladie de Kawasaki. Ce syndrome est incompris et les symptômes évocateurs (fièvre, altération de l’état général et troubles digestifs) sont peu spécifiques, ce qui peut conduire à un retard de diagnostic d’autant plus que l’infection par le SARS-CoV-2 est souvent peu symptomatique, voire asymptomatique, chez l’enfant.

Il toucherait environ 1 enfant sur 10 000 infectés par le SARS-CoV-2. Ce syndrome survient généralement quatre semaines après l’infection.
L’objectif de cette étude était d’identifier une cause du MIS-C à la suite d’une infection par le SARS-CoV-2.

558 patients atteints de MIS-C, âgés de trois mois à 19 ans et issus de 16 pays différents (60,4% de garçons et 39,6% de filles) ont été analysés. L’étude s’est penchée en particulier sur cinq de ces patients âgés de trois mois à 14 ans en raison de leurs caractéristiques génétiques bien précises. Effectivement, ces patients possédaient des mutations responsables d’une perte de fonction dans une zone de leur génome (affectant les gènes OAS1,OAS2 et RNASEL). Ces mutations étant récessives, il fallait que les enfants possèdent deux copies héritées de chacun de leurs parents pour qu’elles s’expriment. Cette spécificité laissait suggérer que ces mutations génétiques étaient probablement responsables du développement du MIS-C.

Ils ont été comparés immunologiquement à des enfants en bonne santé et à des enfants atteints d’une infection par le SARS-CoV-2. Chez les enfants présentant une mutation dans la voie OAS-RNase L, un excès de réponse au virus a été observé dans certaines cellules de l’immunité : les phagocytes.

Or, on le sait désormais, pour se défendre correctement, la réponse de l’organisme contre le SARS-Cov2 doit être très finement régulée. Une sous-activation du système immunitaire empêche l’organisme de combattre correctement le SARS-CoV-2 mais à l’inverse, une suractivation du système immunitaire peut conduire également à de graves dysfonctionnements.
L’étude a donc permis de mettre en lumière des déficits génétiques expliquant le MIS-C. Ces derniers augmentent de façon excessive la réponse inflammatoire déclenchée par le SARS-CoV-2 dans les cellules phagocytaires (monocytes, cellules dendritiques etc).
De manière plus générale, les données de ce travail démontrent ainsi que la voie OAS1, OAS2 et RNASEL est essentielle à la régulation correcte de l’immunité contre le SARS-CoV-2, en limitant l’inflammation produite par les phagocytes au contact du virus.


Référence : Danyel Lee, Jérémie Le Pen, Ahmad Yatim, Beihua Dong, Yann Aquino, Masato Ogishi, Rémi Pescarmona, Estelle Talouarn, Darawan Rinchai,  Peng Zhang, Magali Perret, Zhiyong Liu, Iolanda Jordan, Sefika Elmas Bozdemir, Gulsum Iclal Bayhan, Camille Beaufils, Lucy Bizien, Aurelie Bisiaux, Weite Lei, Milena Hasan, Jie Chen, Christina Gaughan, Abhishek Asthana, Valentina Libri Joseph M. Luna, Fabrice Jaffré, H.-Heinrich Hoffmann, Eleftherios Michailidis, Marion Moreews, Yoann Seeleuthner, Kaya Bilguvar, Shrikant Mane, Carlos Flores, Yu Zhang, Andrés A. Arias,, Rasheed Bailey, Agatha Schlüter, Baptiste Milisavljevic, Benedetta Bigio, Tom Le Voyer, Marie Materna,, Adrian Gervais, Marcela Moncada-Velez, Francesca Pala, Tomi Lazarov, Romain Levy, Anna-Lena Neehus, Jérémie Rosain, Jessica Peel, Yi-Hao Chan, Marie-Paule Morin, Rosa Maria Pino-Ramirez, Serkan Belkaya, Lazaro Lorenzo, Jordi Anton, Selket Delafontaine, Julie Toubiana, Fanny Bajolle, Victoria Fumadó, Marta L. DeDiego, Nadhira Fidouh, Flore Rozenberg, Jordi Pérez-Tur, Shuibing Chen, Todd Evans, Frédéric Geissmann, Pierre Lebon, Susan R. Weiss, Damien Bonnet, Xavier Duval, CoV-Contact Cohort, COVID Human Genetic Effort,  Qiang Pan-Hammarström, Anna M. Planas, Isabelle Meyts, Filomeen Haerynck, Aurora Pujol, Vanessa Sancho-Shimizu, Clifford Dalgard, Jacinta Bustamante, Anne Puel, Stéphanie Boisson-Dupuis, Bertrand Boisson, Tom Maniatis, Qian Zhang, Paul Bastard, Luigi Notarangelo, Vivien Béziat, Rebeca Perez de Diego, Carlos Rodriguez-Gallego, Helen C. Su, Rick Lifton, Emmanuelle Jouanguy,  Aurélie Cobat, Laia Alsina, Sevgi Keles, Elie Haddad, Laurent Abel,  Alexandre Belot, Lluis Quintana-Murci, Charles M. Rice, Robert H. Silverman,  Shen-Ying Zhang, Jean-Laurent Casanova. Science.
 

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