2019-10-04 
XBiotech annonce le premier patient dans une étude clinique visant à évaluer le bermekimab pour le traitement de la sclérose systémique

Le bermekimab bloque la principale voie inflammatoire dans la sclérose systémique, une maladie dévastatrice, sans thérapie approuvée à l'heure actuelle

AUSTIN, Texas, 03 oct. 2019 (GLOBE NEWSWIRE) -- XBiotech (NASDAQ : XBIT) a annoncé le recrutement du premier patient dans une étude clinique évaluant le traitement par bermekimab chez les adultes atteints de sclérose systémique (SS), également appelée sclérodermie, un syndrome inflammatoire dévastateur caractérisé par une inflammation chronique dans les vaisseaux sanguins, la peau et d'autres organes. Cet essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo évaluera l'efficacité de doses hebdomadaires de bermekimab en monothérapie par rapport à un placebo. Le critère d'évaluation principal de l'étude sera mesuré au bout de 12 semaines, et évaluera la gravité de la maladie SS en utilisant une combinaison de mesures rhumatologiques, cliniques et physiologiques. De manière randomisée (1:1), les patients recevront des injections sous-cutanées hebdomadaires de bermekimab ou d'un placebo. L'étude inclura également un régime ouvert de traitement hebdomadaire par bermekimab pendant les semaines 13 à 24, pendant lesquelles les patients continueront d'être évalués à l'aide des mêmes critères.
La SS est caractérisée par une inflammation systémique qui entraîne des lésions au niveau des vaisseaux sanguins, ainsi que des fibroses de la peau et des organes internes1. Les lésions cutanées peuvent être graves, découlant sur une défiguration et des douleurs débilitantes. En outre, les patients souffrant de SS ont une espérance de vie significativement réduite en raison des fibroses qui affectent les organes vitaux et de l'inflammation chronique des vaisseaux sanguins2.
Tandis que la cause de la SS est inconnue, la pathogenèse de cette maladie impliquerait l'activation incontrôlée de fibroblastes. Dans les organes et tissus normaux, les cellules de fibroblastes jouent un rôle crucial dans la construction du cadre structurel du tissu conjonctif qui maintient les organes et les tissus ensemble. Les fibroblastes produisent les substances de la matrice extracellulaire qui permettent la structure des organes. Lorsque des fibroblastes sont activés de façon incontrôlée dans les cas de SS, ils deviennent hyperactifs et produisent de la matrice extracellulaire excessive, ce qui constitue la base des fibroses.
Une étape initiale dans le processus de la maladie SS serait la libération de la puissante cytokine inflammatoire interleukine-1 alpha (IL-1⍺) des kératinocytes dans l'épiderme3. La libération d'IL-1⍺ entraîne la production d'une myriade d'autres cytokines inflammatoires, notamment IL-6, TNF, IL-8, IL-10 et d'autres depuis les tissus environnants4,5,6,7. Le blocage de l'IL-1⍺ pourrait abroger la cascade pathologique observée dans cette maladie.  Le bermekimab lie et neutralise spécifiquement l'IL-1⍺.
Il a été démontré à maintes reprises que la production incontrôlée d'IL-1⍺ se manifeste dans les cellules des patients atteints de SS (8,9). Les niveaux d'IL-1⍺ sont élevés chez les patients souffrant de SS10,11, notamment dans la peau et les liquides pulmonaires chez les patients atteints de SS et de fibrose pulmonaire. Par ailleurs, quand la production d'IL-1⍺ est induite dans des fibroblastes normaux, ces derniers s'apparentent aux fibroblastes SS12.
Evangelos Giamarellos-Bourboulis, MD, PhD, professeur de médecine interne à l'hôpital universitaire Attikon et chercheur principal de l'étude, a commenté : « Nous soupçonnons depuis longtemps que l'IL-1⍺ joue un rôle dans la pathogénèse de la sclérose systémique. Il existe donc de solides principes fondamentaux justifiant notre utilisation du bermekimab dans le traitement de cette maladie. Nous espérons que cette étude mènera enfin à une approche thérapeutique efficace pour les patients atteints de sclérose systémique. »
Les organes affectés les plus courants dans les cas de SS sont la peau, le tube digestif, les poumons et le cœur. L'endothélium capillaire est impliqué, découlant sur des ischémies et des nécroses digitales. Les patients développent un prototype de pneumopathie interstitielle (PI) dominé par de l'hypertension pulmonaire (HP) et des échanges gazeux compromis. Presque tous les patients affichent aussi des signes de dysmotilité intestinale menant à des reflux gastro-intestinaux et des ballonnements13. Les caractéristiques de la SS sont une fibrose de la peau et des organes internes, ainsi que la vasculopathie. La SS est la seule affection rhumatismale associée à une mortalité importante. Jusqu'à présent, aucun traitement spécifique ciblant le mécanisme de pathogenèse n'est disponible.

À propos des anticorps thérapeutiques True Human™
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À propos de XBiotech
XBiotech est une société mondiale spécialisée dans les biosciences totalement intégrée, dédiée à la découverte, au développement et à la commercialisation d'anticorps thérapeutiques basés sur sa technologie exclusive True Human™. XBiotech fait actuellement progresser un solide pipeline de thérapies d'anticorps en vue de redéfinir les normes de soins en oncologie, en affections inflammatoires et en maladies infectieuses. Avec son siège social à Austin, au Texas, XBiotech dirige également le développement de technologies de fabrication biotechnologique innovantes conçues pour produire de manière plus rapide, rentable et flexible de nouvelles thérapies dont les patients du monde entier ont urgemment besoin. Pour tout complément d'information, veuillez consulter le site www.xbiotech.com.

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1 Varga J, Abraham D (2007) Systemic sclerosis. A prototypic multisystem fibrotic disorder. J Clin Invest 117:557–67.
2 Steen VD, Medsger TA Jr. Severe organ involvement in systemic sclerosis with diffuse scleroderma. Arthritis Rheum 2000; 43: 2437–2444.
3 Werner S, Krieg T, Smola H. Keratinocyte-fibroblast interactions inwound healing. J Invest Dermatol 2007; 127: 998 1008.
4 Engelhardt E, Toksoy A, Goebeler M, Debus S, Bröcker EB, Gillitzer R. Chemokines IL-8, GROa, MCP-1, IP-10, and Mig are sequentially and differentially expressed during phase-specific infiltration of leukocyte subsets in human wound healing. Am J Pathol 1998; 153: 1849–1860.
5 Uchi H, Terao H, Koga T, Furue M. Cytokines and chemokines in the epidermis. J Invest Dermatol 2000; 24S: 529-538.
6 Gillitzer R, Goebeler M. Chemokines in cutaneous wound healing. J Leukoc Biol 2001; 69: 513–521.
7 Gillitzer R, Goebeler M. Chemokines in cutaneous wound healing. J Leukoc Biol 2001; 69: 513–521.
8 Kawaguchi Y, Hara M, Wright TM. Endogenous IL-1a from systemic sclerosis fibroblasts induces IL-6 and PDGF-A. J Clin Invest 1999; 103: 1253–1260.
9 Kawaguchi Y. IL-1a gene expression and protein production by fibroblasts from patients with systemic sclerosis. Clin Exp Immunol 1994; 97: 445–450.
10 Duan H, Fleming J, Pritchard DK et al. (2008) Combined analysis of monocyte and lymphocyte messenger RNA expression with serum protein profiles in patients with scleroderma. Arthritis Rheum 58:1465–74.
11 Maekawa T, Jinnin M, Ohtsuki M, Ihn H. Serum levels of interleukin-1α in patients with systemic sclerosis. J Dermatol. 2013 Feb;40(2):98-101. doi: 10.1111/1346-8138.12011. Epub 2012 Oct 18.
12 Kawaguchi Y, McCarthy SA, Watkins SC, Wright TM. Autocrine activation by interleukin 1a induces the fibrogenic phenotype of systemic sclerosis fibroblasts. J Rheumatol 2004; 31: 1946– 1954.
13 Denton CP, Khanna D, Systemic sclerosis. Lancet 2017; 390: 1685-1699.

 

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