2019-11-18 
Congrès AASLD 2019 : nouveaux résultats de recherche et développement sur la NASH /Gilead

PRÉSENTATION AU CONGRÈS AMÉRICAIN DE L’AASLD 2019 (LIVER MEETING® 2019) DE DONNÉES PROUVANT QUE LE MACHINE LEARNING A LE POTENTIEL DE FAIRE PROGRESSER LA COMPRÉHENSION DE LA STÉATOHÉPATITE NON ALCOOLIQUE (NASH)


-- Des outils d’IA pour l’évaluation de l’histologie du foie contribuent aux travaux de Gilead pour améliorer la compréhension de la NASH --
-- Les données confirment l’utilité des tests non invasifs (TNI) pour la stratification des risques et la surveillance des patients atteints de NASH --
-- De nouveaux résultats montrent que le Fénofibrate atténue l’augmentation des taux sériques de triglycérides chez les patients atteints de NASH traités par le composé en cours de développement Firsocostat --


Boulogne-Billancourt, le 15 novembre 2019 – Gilead Sciences annonce de nouveaux résultats de son programme de recherche et développement sur la stéatohépatite non-alcoolique (NASH), ainsi que d’études évaluant des approches par machine learning de l’interprétation de l’histologie hépatique, des tests non invasifs (TNI) pour la caractérisation et la surveillance de la sévérité de la maladie, et de thérapies originales pour le traitement de cette maladie. Les données ont été présentées au Liver Meeting® 2019 à Boston, cette semaine.

“En combinant les données de notre programme de développement clinique sur la NASH avec des outils d’intelligence artificielle (IA), nous créons l’opportunité de mieux caractériser cette maladie complexe et de comprendre comment les thérapies potentielles peuvent impacter la progression de la maladie”, a déclaré le Dr Mani Subramanian, Vice-Président Senior, Maladies du Foie chez Gilead. “L’application de la plateforme de recherche en deep learning de PathAI à l’évaluation de l’histologie hépatique permettra une analyse plus rigoureuse de la réponse aux traitements, et a le potentiel pour l’exploration d’une biologie novatrice chez les patients présentant une fibrose avancée due à la NASH.”

Apprentissage automatique et NASH
Dans le cadre d’une collaboration avec PathAI, leader de la recherche en pathologie assistée par IA, Gilead évalue les approches par machine learning de l’histologie hépatique pour l’utilisation dans le diagnostic et la détermination du stade clinique de la NASH, ainsi que la surveillance de la réponse au traitement, dans les essais cliniques. Une analyse d’images de biopsie du foie de patients sélectionnés pour le programme d’essais cliniques de Phase 3 STELLAR a comparé la gravité et la caractérisation de l’atteinte hépatique, tels qu’évalués par des anatomo-pathologistes expérimentés et par la plateforme de recherche PathAI. Les pathologistes ont noté les biopsies selon la classification du Réseau de Recherche Clinique (CRN) sur la NASH et la classe de fibrose Ishak, tandis que la plateforme de recherche PathAI, réseau neural circonvolutif, a évalué ces biopsies après un « entraînement » sur plus de 68 000 annotations de 75 pathologistes certifiés.1
Les résultats ont montré que les modèles de machine learning et le consensus de lectures des pathologistes indépendants présentent une haute cohérence pour les paramètres histologiques essentiels de la NASH.
Point important, pour le stade de fibrose, les prévisions du modèle d’apprentissage automatique étaient hautement corrélées à celles du pathologiste central pour les deux systèmes de classement : NASH CRN (rs=0,83) et Ishak (rs=0,86).1
“L’évaluation de nouvelles thérapies contre la NASH peut progresser avec une analyse quantitative et reproductible de la pathologie hépatique”, a déclaré le Dr Andy Beck, PhD, cofondateur et PDG de PathAI. “Nous sommes impatients de mettre en pratique la plateforme de recherche PathAI pour soutenir le développement de nouvelles approches thérapeutiques.”
Dans une analyse distincte, des modèles de machine learning ont été développés pour reconnaître les structures associées à chaque stade de fibrose, en utilisant le score Ishak jugé sur lame par un pathologiste.
Les images de biopsie du foie de 674 patients avec cirrhose compensée (F4) recrutés dans l’essai de Phase 3 STELLAR-4 ont démontré que les modèles de machine learning sont prédictives de l’évolution de la maladie, illustrent l’hétérogénéité de la fibrose dans la cirrhose associée à la NASH, et sont corrélées aux marqueurs non invasifs de fibrose.2 Ces données soulignent le potentiel de l’apprentissage automatique pour caractériser les patients cirrhotiques au-delà de la détermination histologique classique du stade de la maladie.

Les Test Non Invasifs (TNI) pour la stratification des risques et la surveillance des patients atteints de NASH
Les analyses des essais cliniques de Phase 3 STELLAR montrent que les TNI peuvent jouer un rôle important dans la stratification des risques et la surveillance des patients atteints de NASH. Les résultats d’une présentation de poster ont montré que le risque de progression de la maladie est associé au score de la fibrose à l’inclusion, évaluée par TNI (p. ex. test ELF [Enhanced Liver Fibrosis] au score de fibrose NAFLD [NFS]), et au degré d’augmentation de ces marqueurs au fil du temps.3 Une analyse additionnelle a montré que chez les patients avec fibrose avancée due à la NASH, la réponse au traitement, définie par une amélioration de l’ELF ou de l’élasticité hépatique par élastométrie, est associée à une amélioration régulière des autres paramètres cliniques, dont la biochimie hépatique, l’élasticité hépatique et les indices glycémiques, alors que seuls les paramètres histologiques ont été améliorés chez les répondeurs définis par l’histologie hépatique.4 Ces données confirment l’intérêt potentiel des TNI pour la surveillance des patients atteints de NASH, et comme critères dans les essais cliniques.

Le Fénofibrate en association atténue l’augmentation des triglycérides chez les patients avec NASH traités par le Firsocostat (produit en cours de développement)
Gilead explore le rôle potentiel des inhibiteurs de l’acétyl-CoA carboxylase (ACC) dans le traitement de la NASH. Gilead a présenté en « late breaker » les résultats d’une étude évaluant la tolérance et l’efficacité du fénofibrate en atténuant l’augmentation des triglycérides (TG) sériques chez les patients ayant une hypertriglycéridémie et une fibrose avancée due à la NASH qui étaient traités par le firsocostat (un inhibiteur de l’ACC). Les patients ont été randomisés au traitement par fénofibrate 48 mg ou 145 mg, per os, une fois par jour pendant deux semaines, suivi de l’association fénofibrate + firsocostat 20 mg/jour pendant 24 semaines. Les résultats montrent qu’après 24 semaines de traitement associé, le taux de TG n’était pas significativement différent du taux à l’inclusion dans le groupe 48 mg (p=0,095) et le groupe 145 mg (p=0,99).5 Ces résultats montrent que, chez les patients avec une fibrose avancée due à la NASH, le fénofibrate atténue l’augmentation des TG sériques induite par le firsocostat. L’association firsocostat + fénofibrate a également été associé àsune amélioration significative de la stéatose, de la biochimie hépatique et des marqueurs de fibrose. Le fénofibrate seul et associé au firsocostat a été bien toléré ; aucun cas d’événement indésirable de grade 3 ou 4, de sortie d’étude liée au traitement, ni de toxicité hépatique n’a été observé.5
Le firsocostat est un composé en cours de développement qui n’est pas autorisé par l’U.S. Food & Drug Administration, l’Agence Européenne du Médicament (EMA) ou toute autre autorité réglementaire. Sa tolérance et son efficacité restent à confirmer.

À propos des programmes cliniques Gilead dans la NASH
La NASH est une maladie hépatique chronique et évolutive, caractérisée par l’accumulation de graisse et l’inflammation du foie, pouvant entraîner une formation de tissu cicatriciel, ou fibrose, qui altère la fonction hépatique.6 Les sujets présentant une fibrose avancée, c’est-à-dire une fibrose en pont (F3) ou une cirrhose (F4), ont un risque significativement accru de mortalité de cause hépatique et de mortalité toutes causes confondues.7
Gilead avance dans le développement de plusieurs molécules originales pour le traitement de la fibrose avancée due à la NASH, en évaluant des monothérapies et des associations thérapeutiques contre les voies centrales associées à la NASH – lipotoxicité hépatocytaire, inflammation et fibrose. Les molécules en cours de développement sont le firsocostat (inhibiteur de l’ACC), le cilofexor (agoniste non stéroïdien du FXR) et le selonsertib (inhibiteur de l’ASK1), qui sont étudiés dans l’essai de Phase 2 ATLAS sur la fibrose avancée due à la NASH.
Ces molécules en cours de développement ne sont pas autorisées par l’US Food & Drug Administration (FDA), l’Agence Européenne du Médicament (EMA) ou toute autre autorité réglementaire. La tolérance et l’efficacité de ces agents restent à confirmer.

À propos de Gilead Sciences
Gilead Sciences, Inc. est un laboratoire biopharmaceutique qui créé, développe et commercialise des traitements innovants pour répondre à des besoins médicaux non satisfaits. La mission de Gilead est de faire progresser la prise en charge des patients atteints de maladies engageant le pronostic vital. Basé à Foster City, en Californie, Gilead est présent dans plus de 35 pays dans le monde.

Déclarations prévisionnelles
Ce communiqué de presse comprend des déclarations prévisionnelles, au sens du Private Securities Litigation Reform Act de 1995, qui sont soumises à des risques, des incertitudes et d’autres facteurs, y compris le risque que Gilead et PathAI ne concrétisent pas les bénéfices potentiels de cette collaboration. Il est également possible que les études cliniques en cours et additionnelles de Gilead sur la NASH (y compris les essais avec le firsocostat) donnent des résultats défavorables, et que Gilead soit dans l’incapacité d’achever ces études cliniques dans les délais prévus, ou même de les mener à bien. Par ailleurs, Gilead peut prendre la décision stratégique d’arrêter le développement du firsocostat et d’autres molécules en cours de développement pour le traitement de la NASH si, par exemple, Gilead estime que la commercialisation de ce produit sera plus difficile que celle d’autres molécules de son portefeuille. En conséquence, il est possible que ces molécules ne soient jamais mises sur le marché. Ces risques, incertitudes et autres facteurs peuvent faire que les résultats réels soient matériellement différents de ceux évoqués dans les déclarations prévisionnelles. Le lecteur est averti de ne pas se fier à ces déclarations prévisionnelles. Ces risques, et d’autres, sont décrits en détail dans le Rapport Trimestriel Gilead sur Formulaire 10-Q pour le trimestre achevé le 30 septembre 2019, rapport déposé devant l’U.S. Securities and Exchange Commission. Toutes les déclarations prévisionnelles s’appuient sur les informations actuellement à la disposition de Gilead, et Gilead n’a aucune obligation de mettre à jour lesdites déclarations.
Pour plus d’informations sur Gilead Sciences, vous pouvez consulter le site www.gilead.com, suivreGilead sur Twitter (@GileadSciences) ou appeler la direction de la communication ou le service depresse.
Ce communiqué de presse est une traduction du communiqué de presse original en anglais, qui fait foi.

Références
1 Pokkalla, H, et al. Machine Learning Models Accurately Interpret Liver Histology In Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH). AASLD The Liver MeetingTM; 2019 08–12 November; Boston, United States of America. Oral 0187.
2 Younossi Z, et al. Machine Learning Fibrosis Models Based on Liver Histology Images Accurately Characterize the Heterogeneity of Cirrhosis Due to Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH). AASLD The Liver MeetingTM; 2019 08–12 November; Boston, United States of America. Poster 1718.
3 Anstee Q, et al. Validation of Histologic and Noninvasive Measures of Fibrosis as Surrogate Endpoints of Disease Progression in Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH). AASLD The Liver MeetingTM; 2019 08–12 November; Boston United States of America. Poster 2285.
4 Younossi Z, et al. Non-Invasive Tests (NITs) More Accurately Capture Surrogates of Clinical Response Than Liver Histology in NASH Patients with Fibrose avancée (STELLAR). AASLD The Liver MeetingTM; 2019 08–12 November; Boston, United States of America. Poster 1734.
5 Lawitz E, et al. Fenofibrate Mitigates Increases in Serum Triglycerides Due to the ACC Inhibitor Firsocostat in Patients with Fibrose avancée due to NASH. AASLD The Liver MeetingTM; 2019 08–12 November; Boston, United States of America. Poster LP5.
6 Sweet PH, et al. Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Prim Care Clin Off Pract 2017;44:599–607.
7 Hagström H, et al. Fibrosis Stage But Not NASH Predicts Mortality and Time to Development of Severe Liver Disease in Biopsy-Proven NAFLD. J Hepatol 2017;67:1265–73.

 

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