2018-04-13 
Cancer : améliorer l’immunothérapie en éliminant les macrophages tumoraux

Renforcer les défenses immunitaires pour les rendre aptes à attaquer les cellules cancéreuses : c’est le principe  des immunothérapies, qui sont une véritable révolution thérapeutique. Cependant leur efficacité complète et durable est limitée à une partie des malades1. L’une des causes suspectées est l’incapacité des cellules chargées d’éliminer les cellules tumorales, les lymphocytes T cytotoxiques, d’atteindre les cellules malignes. En étudiant des tumeurs de patients atteints de cancers du poumon par imagerie de fluorescence dynamique, l’équipe d’Emmanuel Donnadieu, chercheur CNRS à l’Institut Cochin (Inserm/CNRS/Université Paris Descartes)2, démontre que d’autres cellules immunitaires appelées macrophages séquestrent les lymphocytes T et les empêchent de migrer jusqu’aux cellules tumorales. Les chercheurs ont ensuite montré, dans deux modèles de cancer du sein chez la souris, qu’un médicament éliminant les macrophages (le pexidartinib) permet aux cellules T d'infiltrer les tumeurs. A la clé : une meilleure réponse à l’immunothérapie utilisant l’anticorps anti-PD1 (qui stimule les cellules T cytotoxiques). Ces résultats, publiés cette semaine dans PNAS, confirment la pertinence d’essais cliniques en cours associant le pexidartinib et l’immunothérapie anti-PD1. Ces résultats présentent une importance majeure en clinique puisqu’ils apportent une explication au traitement combiné par le pexidartinib et l’immunothérapie anti-PD1 qui fait actuellement l'objet d'essais cliniques.

Au sein d’une tumeur solide, les cellules tumorales sont assemblées en îlots denses, bien définis, séparés entre eux par des zones de stroma constitué de matrice extracellulaire, vaisseaux sanguins et autres cellules. L’objectif de l’immunothérapie anticancéreuse est d'activer, de façon efficace et ciblée le système immunitaire du patient chargé de détruire les cellules tumorales, notamment les lymphocytes T cytotoxiques. Cela peut se faire par exemple, par administration d’anticorps monoclonaux, tel que les anti-PD1. Cependant, chez certains groupes de patients, l’immunothérapie n'est pas efficace. Une des raisons invoquées est l’incapacité des lymphocytes T à migrer dans la tumeur et à atteindre les cellules tumorales.

En utilisant la microscopie par imagerie dynamique sur des tranches de tumeurs fraîches de patients atteints d'un cancer du poumon, les auteurs ont remarqué que, dans le stroma, les macrophages forment des interactions de longue durée avec les cellules T qui rendent ces cellules relativement statiques. En revanche, les cellules T qui ne sont pas en contact avec les macrophages sont plus mobiles et plus susceptibles de migrer vers les cellules tumorales. Ces résultats suggèrent que les macrophages séquestrent les lymphocytes T loin des cellules tumorales, les empêchant de remplir leur rôle destructeur de cellules cancéreuses. Les auteurs ont testé cette hypothèse dans deux modèles murins de cancer du sein qu’ils ont tout d’abord traités par un médicament tuant les macrophages, le pexidartinib. Le traitement par pexidartinib, qui fait actuellement l'objet d'essais cliniques, a entraîné une plus grande motilité des lymphocytes T et une forte augmentation du pourcentage de cellules T aux sites tumoraux. Les auteurs ont ensuite traité ces souris avec un anticorps anti-PD-1, une classe de médicaments d'immunothérapie cliniquement approuvée, qui active les lymphocytes T et leur confère la capacité de tuer plus efficacement les cellules cancéreuses. Le traitement d'association a augmenté la proportion de lymphocytes T en contact stable avec les cellules tumorales et a donné lieu à des tumeurs plus petites par rapport à l'un ou l'autre des traitements seuls. L’ensemble de ces résultats montre que l’élimination des macrophages libère les cellules T qui peuvent alors migrer et infiltrer les îlots de cellules cancéreuses et mieux répondre aux anticorps d’immunothérapie. Ces données fournissent une explication mécanistique aux essais cliniques en cours qui montrent que le traitement combiné pexidartinib-anti PD1 lève la résistance à l'immunothérapie anticancéreuse chez un grand nombre de patients. Elles permettent également d’envisager de nouvelles approches thérapeutiques qui empêcheraient la formation de contacts entre les lymphocytes T et les macrophages tumoraux.

 

Des vidéos sont aussi disponibles sur demande auprès de veronique.etienne@cnrs.fr  

Référence :
Macrophages impede CD8 T cells from reaching tumor cells and limit the efficacy of anti–PD-1 treatment, Elisa Peranzoni, Jean Lemoine, Lene Vimeux, Vincent Feuillet, Sarah Barrin, Chahrazade Kantari-Mimoun, Nadège Bercovici, Marion Guérin, Jérôme Biton, Hanane Ouakrim, Fabienne Régnier, Audrey Lupo, Marco Alifano, Diane Damotte et Emmanuel Donnadieu. PNAS, 9 avril 2018.
DOI: www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1720948115


Contact chercheur CNRS :
Emmanuel Donnadieu, chercheur CNRS à l’Institut Cochin (CNRS/Inserm/Université Paris Descartes)
emmanuel.donnadieu@inserm.fr – + 33 (0)1 40 51 65 64


Contact presse CNRS :
Véronique Etienne – veronique.etienne@cnrs-dir.fr – +33 (0)1 44 96 51 37

 

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